Regorafenib 改善不可切除肝癌病人的生存率 (2016.9.10)
自从2007年FDA批准了索拉非尼作为对不能切除的肝细胞癌病人的第一线治疗药物后，虽然有许多药物经过临床试验，但还没有希望成为新的第一或第二线的药物。Regorafenib已被发现对其它晚期肿瘤如结腸癌和GlST肿瘤有效。
这是一个3期临床试验（RESORCE），共有21个国家的152个中心的病人参加，中位年龄为63岁，88%为男性。所有的病人都接受过而且能耐受索拉非尼（400毫克）的治疗但最终疾病进展。病人分为两组，一组379位病人每天服用Regorafenib 160毫克，连续服用3周，停药1周，然后开始新的4周循环，直到疾病进展，毒性太大或死亡；另一组194位病人服用安慰剂。
Regorafenib的疾病控制率为65.2%（包括完全或部分响应及稳定者），对照组为36.1%。完全及部分响应者为10.6%（Regorafenib）相比于4.1%；中位无进展生存期为3.1个月（Regorafenib）相对于 1.5个月；总生存期为10.6 个月（Regorafenib）相对于7.8 个月（风险比为0.62 ， 95%置信区间为0.50-0.78; p< .001） 。
3度副作用为79.7% （Regorafenib）相对于58.5%。最常见的3度或以上的副作用为血压升高（Regorafenib组15.2% 相对于安慰剂组的4.7%），手脚综合症（12.6% 相对于0.5%），疲劳（9.1%相对于4.7%），和腹泻（3.2%相对于0%）。
参考文献 Eur Society of Med Oncol World Congress on Gastrointestinal Cancer 2016PD－1抑制剂治疗肝癌 (2015.6.14)
在2015年的ASCO年会上，一個第I/II期临床试验报道了Nivolumab治疗47個肝癌病人的结果。他们中11位有乙肝，12位有丙肝，24位无肝炎史。他们的Child-Pugh 积分为5（见本栏的＂术语与缩写＂）。他们中83％肿瘤己有肝外转移或血管侵犯，75％曾接受过全身治疗，68％的病人曾服用过索拉非尼。Nivolumab 的剂量从0 . 1毫克／公斤开始增加到10毫克／公斤，用到2年；没有建立最大耐受剂量。在42位可以评价的病人中，两位病人完全缓解，6個病人部分响应（partial response），一共响应者为19％。疗效在三种不同的病人中都可见到，而且是持续的。一年的生存率为62％。付作用包括谷草转氨酶升高（19％），脂酶升高（17％），皮疹（17％），谷丙转氨酶升高（15％），胰蛋白酶升高（15％）和搔痒（13％）。到发文为止，17位病人仍然继续治疗，30個停止了治疗，其中26人因为疾病进展，2人由于付作用，2人则因为疾病完全缓解。
参考文献 ASCO Annual Meeting, May 31 2015. Abs. LBA 101.
病例讨论（根据病人问题改编）：
问：45岁工程师，一年前发现肝右叶有6公分肝细胞癌，手术完全切除后，接受一次介入化疗。一直随访。一月前发现甲胎蛋白值升高两倍，随访CT发现右肺有一個1.2公分的阴影而三個月前的CT无任何阴影，临床上高度怀疑转移灶。因为病人无其他可疑转移灶，而且病人一般情况良好，心肺肝肾功能都正常。医生和病人讨论后决定经胸腔镜行楔形切除。术后病理显示为肝癌转移，切缘阴性。接下来的治疗目的是什么？
答：临床上，此病人的分期为第四期但无证据有疾病。对此期病人治疗目的是延长生存期。
问：是否可以考虑三個月全身化疗？
答：虽然该病人复发的可能性很高，但至今尚未发现有任何治疗可以延长以上病人的生存期，而且体內没有可测量病灶，来判断化疗的治疗效果，从医学证据角度来说，此时的化疗可能只会带来付作用，而无法达到最终目的。
问：是否有其他治疗可以考虑？
答：目前，最合适的可能是参加临床试验，像疫苗试验。肝癌手术切除后的复发，可能与体内循环的肝癌细胞有关。在小鼠试验中，种植10到10,000個癌细胞就会造成新的转移灶。据报道，在一個II期临床试验中，晚期病人接受某种肿瘤疫苗后，对抗原特异的细胞毒性T淋巴细胞显著升高者，其生存比不显著升高者更长（1）。但对肿瘤广泛生长者，疫苗缩小肿瘤的作用有限，可能此疫苗更适用于只有循环肿瘤细胞者，象刚手术切除的病人。最近报道的Nivolumab和Lambrolizumab都是单克隆抗体，它们调节T淋巴细胞功能，增强其杀肿瘤细胞的作用。临床试验证明，它们对几個一直认为难以治疗的肿瘤，像晚期黑色素瘤及肺癌等都有良好的效果（2-4）。希望免疫疗法能成为肝癌手术后的有效方法。
问：要是今后肺内再发现有转移灶该怎么办？
答：若无他处转移，可考虑射频消融术。若两次转移灶相隔久而且肺内只有一個病灶，也可以考虑再次楔形切除。
问：要是无法切除或病灶太多或体积过大而不能用射频消融术，什么治疗最合适？
答：标准的第一线治疗是口服索拉菲尼（Sorafenib）。
问：要是服用索拉菲尼后疾病继续进展该怎么办？
答：至今无标准的第二线药物。但有报道，Palbiciclib可能会有希望（見最近进展2015年3月8日）。
1. Nobuoka D et al. Hum Vaccine Immunotherapy. 2013; 9:210-2. 2. Walchok JD et al. New Eng J Med. 2013; 169: 122-133. 3. Hamid O et al. New Eng J Med. 2013: 369: 134-144. 4.http://www.pmlive.com/pharma_news/mercks_melanoma_drug_shows_survival_benefit_519430