主动监测对中危前列腺癌者是否妥当尚有疑问
目前NCCN指南对预计生存期小于10年的中危前列腺癌病人的建议是主动监测(即随访)或放疗。在2015年的泌尿系统肿瘤年会上,一個前瞻性报道发现,中危前列腺癌者接受主动监测死于前列腺癌的机会比低危前列腺癌要高近4倍。这项报道包括945位病人,他们从1995到2013年接受主动监测,237人(23.9%)为中危者,其中位随访期为6.9年;708为低危者,中位随访期为6.4年。对中危者,无治疗中位期为12.3年,若他们PSA倍增时间小于3年,可以选择放疗或手术,有86位中危病人选择其一,主要是放疗。中危病人10年和15年生存期分别为68.4%和50.3%,低危病人则为83.6%和68.8%(p〈0.0001)。因前列腺癌而死亡的风险,中危者是低危者的3.75倍。 但中危者并不是一個均一的人群,有人(Zumsteg)提出一個新的分类方法以作为放疗决定的参考。例如,中危者若格里森评分小于或等于4+3,针穿活检小于50%者预后相对良好。但这种分类尚未被正式指南采纳。中危者疾病可以进展,有人认为大多数病人需要接受以治愈为目标的疗法,NCCN指南应该修改。目前正在进行的PROTECT试验对250,000位男子调查是否要作PSA筛选,对己确诊者分成低危和中危,并随机分成放疗,手术,随访,这对今后决定如何对待中危前列腺癌患者有帮助。
参考文献 2015 Genitourinary Cancers Symposium. Abs. 163. Feb. 26, 2015. Eur Urol 2013; 64: 895-902前列腺癌併有骨转移的治疗 (2015.11.29)
对病人从疾病一开始就被诊断为前列腺癌(通过前列腺活检)及骨转移(通过骨扫描),其治疗方法有一般通则,即一开始都是用抗雄激素治疗,但治疗过程因人因病而定。以下通过两個病例来说明。
病例1:
问:72岁男性,夜尿4-5次,肛指检查发现前列腺肥大,PSA为20 ng/ml,血细胞,肝肾功能都正常。前列腺活检两個芯发现有局限性前列腺癌病灶,其格里森(Gleason)读数为3+4。病人感觉健康,无任何症状,接下来该如何做?
答:骨扫描。
问:骨扫描发现肋骨和盆骨有散在病灶,临床支持骨转移,接下来如何?
答:一般第一线的治疗为抗䧺激素,可以用普安(Lupron)注射,每三月一次,或双侧睪丸切除。但普安要和口服的抗雄激素药物,如康士德(casodex),一起使用一周以上,才能继续普安单剂治疗。同时,可以开始双膦酸盐(bisphosphonate)的治疗,象唑来膦酸,每4周一次静脉注射,若疾病稳定,1-2年后,可改为每3個一次。
问:病人普安治疗3個月以后,夜尿为2-3次,PSA为4,肝功能正常,接下来该如何?
答:继续每3個月一次普安和测量血细胞,血清钙和肝肾功能。
问:6個月以后,PSA为<0.1,而且在以后的3年里一直是<0.1,但病人发现双侧乳房增大,应该如何?
答:乳房增大是普安常见的副作用,可以继续普安治疗,也有人尝试间断性治疗,即当PSA降低后停止普安,当再升高后再开始普安。但一般认为,对间断使用者,必须经常查PSA及骨扫描。
问:2年后,PSA为25,骨扫描提示在颅骨上多了一些病灶,该如何?
答:先测定血睪酮(testerone〉水平。
问:其值为13 ng/dL。
答:这说明普安仍有效地抑制体内雄激素的合成,还属于激素敏感性前列腺癌,可以继续使用激素疗法。可考虑加上抗雄激素的口服药,如康士德。
问:病人的PSA又降到1-4 ng/ mL,是否要继续同样治疗?
答:是,除非疾病进展或有太多副作用而不能继续。
问:2年后,PSA上升到38,如何办?
答:要测睪酮,血细胞,肝肾功能和重复CT。
问:骨扫描提示有多处新发病灶,但病人无骨痛。CT无肿大淋巴结或内脏转移。睪酮为14ng/dL。血细胞,肝肾功能正常,如何办?
答:此病人为激素抵抗性。有几個选择:1)停止康士徳,但继续普安,看PSA是否下来;2)以下列药物代替康士德,如酮康唑(ketoconazole)加氢考,enzalutamide (Xtandi),阿比特龙(abiraterone(Zytiga))加强的松;3)观察,直至症状出现或化验结果异常。
病例2 :
问:72岁男性,夜尿4-5次,肛指检查发现前列腺肥大,PSA为20 ng/ml,血细胞,肝肾功能都正常。前列腺活检发现6個芯都有弥漫前列腺癌病灶,其格里森(Gleason)读数为4+4。病人感觉健康,无任何症状,接下来该如何做?
答:骨扫描。
问:骨扫描发现肋骨,脊柱和盆骨都有弥漫病灶,临床支持骨转移,接下来如何?
答:CT扫描。
问:CT仅发现有几個腹膜后淋巴结直径在1公分。以下如何?
答:一般第一线的治疗为抗䧺激素,可以用普安(Lupron)注射,每三月一次,或双侧睪丸切除。但普安要和口服的抗雄激素药物,如康士德(casodex),一起使用一周以上,才能继续普安单剂治疗。同时,可以开始双膦酸盐(bisphosphonate)的治疗,象唑来膦酸,每4周一次静脉注射。
问:病人普安治疗3個月以后,夜尿为2-3次,PSA为8,肝功能正常,接下来该如何?
答:继续每3個月一次普安和测量血细胞,血清钙和肝肾功能。
问:6個月以后,PSA为4,9個月以后为10,6周后重复为16。以下如何?
答:要测睪酮,血细胞,肝肾功能和重复CT。
问:晕酮为24ng/dL,血细胞测定发现病人血红蛋白为10克。另外,碱性磷酸酶为正常值的2倍。CT发现腹膜后淋巴结已增大到2公分。以下如何?
答:以上结果提示疾病进展。病人一般状态如何1
问:病人己完全退休,每天在公园走一小时,然后回家家务,毋需午睡。胃口及睡眠都好,无骨痛。但自觉容易疲劳。
答:此病人为激素扺抗性前列腺癌,病情进展迅速,身体状态良好,无其他器质性疾病,应该考虑化疗,用泰素帝(再3周一次)和每天強的松。
对已转移的前列腺癌病人,化疗加上内分泌治疗可以延长生存期 (2016.10.15)
这是一個第三期临床试验,从2006年7月到2012年11月,共有790個病人参加,他们分成两组,其中一组病人接受泰索帝(Taxotere)和雄激素剥夺治疗;另一组只接受雄激素剥夺治疗。化疗可以在疾病进展时再开始,病人最多接受六次泰索帝治疗。起初,参加试验的病人必须有高肿瘤负荷(high tumor load),这些病人己经有内脏或/和三個以上骨转移灶。但由于病人招收較慢,后来该试验也包括低肿瘤负荷的病人。总体来看,接受化疗和内分泌治疗的平均生存期为57.6個月,共有101人死亡;只接受内分泌治疗的平均生存期为44個月,共有136人死亡(p=0.0003)。对高肿瘤负荷者,接受化疗和内分泌治疗的平均生存期为49.2個月,只接受内分泌治疗的平均生存期为32.2個月(p=0.0006)。对低肿瘤负荷者,到该试验报道时,还未达到平均生存期。
从这些数据来看,对激素仍敏感的,已经转移的前列腺病人,若肿瘤负荷高,应该考虑泰索帝和雄激素剥夺疗法同用,不应该等到病人不再对内分泌治疗敏感时再开始。以往的数据显示,泰索帝用在对内分泌不再敏感者,只能延长2-3個的生存期。
早期使用阿比特龙有利于前列腺癌的生存率(2017.8.12)
两个3期临床试验报告了以上结果。
一个是STAMPEDE试验,这是至今最大的第一线使用阿比特龙(Abiraterone)的试验,共有1917位局部晚期或已转移的病人参加,他们以1:1随机地分为阿比特龙(1000毫克/天)和强的松(5毫克/天)加上标准治疗,相对于只接受标准治疗(> 2年的雄激素剥夺治疗加上需要放疗的N0M0病人,对于N+M0的病人则鼓励接受放疗)。治疗的期限取决于病理分期:那些没有接受放疗或者已转移的病人,需要一直治疗到疾病进展(包括临床,PSA或放射学上的进展)为止;其他的患者则治疗至少2年或疾病进展为止。中位年龄为67(39-85)岁。52%的人肿瘤己转移,其中88%转移到骨组织。95%的病人都为刚获诊断。中位随访为40个月。阿比特龙组中有184人死亡,标准治疗组有262人死亡,调整的中位总生存风险率为0.63(95%置信区间为0.52-0.76, p = .0000015)。
3和4级副作用为41%(阿比特龙组)相对于29%(标准治疗组)。心血管,高血压和肝功能异常多见于阿比特龙组。
另一个试验是LATITUDE,它包括新诊断的前列腺癌病人,必须在诊断后3个月内完成随机分组,他们都必须有至少2-3个高风险因素:格里森读数不小于8,脏器有可测量的转移灶,和不小于3个骨转移灶。一共有1199位病人,597位分在阿比特龙组(阿比特龙加上雄激素剥夺疗法),602人分在对照组(雄激素剥夺疗法)。曾接受过化疗或放疗的人不能参加该试验。两个治疗的终了目标为为总生存率和放射学上无进展生存期。中位随访时间为30.4个月。中位总生存期在阿比特龙组尚未达到,在对照组为34.7个月(风险比率= 0.62; 95%置信区间= 0.51-0.76, p = .0001)。3年的生存率为66%(阿比特龙)相对于49%(对照组)。
在阿比特龙组,次要的治疗终了目标为也优于对照组,如疼痛进展期(尚未达到相对于16.6个月),PSA进展期(33.2相对于7.4个月),化疗开始时间(尚未达到相对于38.9个月),和下一线治疗开始的时间(尚未达到相对于21.6个月)。
同样,3和4级副作用在阿比特龙组也较多,包括血压升高(20.3% 相对于10.0% ),血钾降低(10.4% 相对于1.3%),碱性磷酸酶升高(5.5% 相对于1.3% ),和AST升高(4.4% 相对于1.5% )。
这两个临床试验的结果无疑对今后第一线使用阿比特龙提供了可信的依据。
参考文献 Fizazi K et al. ASCO Ann Meeting. Abstr LBA3; James N et al ASCO Ann Meeting. 2017; Abstr LBA5003