2018

有希望递转多发性骨髓瘤耐药性的药物 (2018.12.30)

多发性骨髓瘤是浆细胞的癌症。骨髓瘤浆细胞产生并分泌高水平的抗体蛋白，使其易受蛋白质平衡的干扰。这是蛋白酶体抑制剂（PI）在骨髓瘤中作用机制之一。蛋白酶体作为细胞的分子垃圾处理器，分解多余的蛋白质，或由于合成错误或细胞应激损坏而错误折叠的蛋白质。用PI治疗阻碍了这一重要工作并导致功能失调的蛋白质积聚，因而对骨髓瘤浆细胞具有高毒性。PI是治疗多发性骨髓瘤的标准治疗方法。然而，骨髓瘤细胞最终适应治疗并产生抗药性。

研究人员发现了一种称为化合物E61的分子，它可以扩大几种PI在耐药性骨髓瘤细胞中的作用。而E61本身并没有杀死更多的正常细胞，表明该药物对恶性细胞具有选择性。新分子本身与硼替佐米（bortezomib , PI）联合使用，显著延长了小鼠骨髓瘤模型的中位生存期。

研究人员随后开始了结构-活动性关系研究，制作并测试了数百种新的E61衍生物。 这些研究使人们能够检查分子的哪些部分对活性至关重要，并指导他们改善化合物以获得更好的有效性，并具有药物的特性。这些研究产生了主要产物，称为E64FC26。研究人员测试了它的药理特性，并在多个小鼠骨髓瘤模型中显示活性。与仅接受单药PI的小鼠相比，E64FC26和PI的组合延长了生存期。

E61的主要目标是一组称为蛋白质二硫键异构酶（PDI, protein disulfide isomerase）的蛋白质。 PDI对于新合成的蛋白质的正确折叠十分重要，研究人员发现其化合物的主要作用是累积错误折叠的蛋白质，和未折叠蛋白质应激途径的活化。在正常情况下，错误折叠的蛋白质将被送到蛋白酶体进行降解，但E61与PI的组合阻断了这一过程，导致两类药物之间强烈的协同作用。 PDI是治疗癌症和其他疾病的新兴药物靶标。

下一步骤是完成化合物E 64FC26的优化和临床前期开发，目标是开始骨髓瘤的临床试验。

参考文献

Reeder M et al. leukemia 2018; DOI: 10.1038/s41375-018-0263-1

 

术前使用帕尼单抗（panitumumab）和化疗对HER-2阴性炎症性乳腺癌的安全和有效性 (2018.12.29)

这是一个单臂开放性临床试验，从2010年到2015年，40位患有原发性HER-2阴性炎症性乳腺癌的女性接受了帕尼单抗加术前化疗。中位随访时间为19.3个月。

患者先接受一次帕尼单抗（2.5 毫克/公斤），然后每周一次帕尼单抗（2.5 毫克/公斤），白蛋白结合型紫杉醇（100毫克/平方米）和卡铂，共四次。之后，每三周接受一次5-氟尿嘧啶（500毫克/平方米），表柔比星（100毫克/平方米）和环磷酰胺（500毫克/平方米），共四次。

治疗的终了目标为病理性完全响应（缓解）率；次要终了目标是安全性。

40名入选女性的平均年龄为57岁（范围23-68岁）; 绝经后29例（72％）。由于毒性作用（2名）或远处转移（1名），3名患者未完成治疗。 19名患者为三阴性，21名患者为激素受体阳性。 病理性完全响应率总共为40例中的11例（28％; 95％置信区间= 15-44％）; 三阴性炎症性乳腺癌中，19例中的8例（42％; 95％置信区间= 20％-66％）; 激素受体阳性/ HER-2阴性炎症性乳腺癌中，21例中的3例（14％; 95％置信区间= 3-36％）。在使用帕尼单抗，白蛋白结合型紫杉醇和卡铂治疗期间，10名患者因治疗相关的毒性反应住院，其中5名患有中性粒细胞减少相关事件。没有发生与治疗相关的死亡。最常见的非血液性不良事件是皮疹。

结论：帕尼单抗和化疗的组合显示在三阴性炎症性乳腺癌中,病理性完全响应率是至今报道中最高的。 正在进行一项随机2期临床试验，以确定帕尼单抗在三阴性炎症性乳腺癌患者中的作用，并进一步调查预测性生物标志物。

参考文献
Matsuda N et al. JAMA Onc 2018; 4: 1207-13

 

术后贺癌宁治疗残余HER2阳性乳腺患者优于曲妥珠单抗 (2018.12.23)

一项III期临床试验（KATHERINE）的中期分析显示，HER2阳性乳腺癌病人，若术后有残留肿瘤的，接受辅助治疗贺癌宁（Trastuzumab Emtansine; Kadcyla）与曲妥珠单抗（Herceptin）相比，能改善无浸润性疾病生存率。

2013年4月至2015年12月期间, 由来自28个国家273个地点的1,486名患者参加，在接受含有紫杉烷（含或不含蒽环类）和曲妥珠单抗的术前辅助治疗后进行手术,患者必须在手术后乳房或腋窝中发现尚有残留的浸润性疾病, 然后被随机分配。随机化按临床分期，激素受体状态，术前HER2定向治疗和术前辅助治疗后的病理淋巴结状态分层。 患者每3周静脉注射贺癌宁3.6 毫克/公斤（n = 743）或曲妥珠单抗6 毫克/公斤（n = 743）, 共进行14个周期。

治疗的终了目标是无浸润性生存期（定义为无同侧浸润性乳腺肿瘤复发，无同侧/对侧局部浸润性乳腺癌复发，无远处复发或任何原因导致的死亡）。

由于早期报告的疗效，使得预先规定的中期分析交叉，因而导致了对整个试验的分析。中位随访时间为41个月。在分析时，贺癌宁组的91名患者（12.2％）和曲妥珠单抗组的165名患者（22.2％）发生浸润性疾病或死亡。 估计贺癌宁组3年无浸润性生存率为88.3％，而曲妥珠单抗组为77.0％（风险比 = 0.50，p < .001）。作为第一次浸润性疾病的远处复发在贺癌宁组中为10.5％, 相对于曲妥珠单抗组为15.9％（风险比 = 0.60; 95％置信区间 = 0.45-0.79）。亚组分析显示贺癌宁在各亚组中的益处一致: 无论激素受体阳性或阴性，无论术前辅助治疗后的淋巴结为阳性或阴性，无论残留浸润性原发病 > 1公分或无残留乳房原发病灶。分析时共有98例死亡，其中贺癌宁组42例，曲妥珠单抗组56例。

安全性数据与贺癌宁的已知安全性特征一致。 ≥ 3级不良事件为25.7％（贺癌宁组），相对于曲妥珠单抗组15.4％。贺癌宁组最常见的是血小板减少（5.7％）和高血压（2.0％）; 曲妥珠单抗组最常见的是高血压（1.2％）和放射相关的皮肤损伤（1.0％）。不良事件导致研究药物停药率为18.0％（贺癌宁组），相对于2.1％（曲妥珠单抗组）。

结论：HER2阳性早期乳腺癌的患者, 在完成术前辅助治疗后患有残留浸润性疾病的，辅助性贺癌宁治疗使浸润性乳腺癌复发或死亡的风险比用曲妥珠单抗低50％。

参考文献
von Minckwitz G et al. N Eng J Med 2018; DOI: 10.1056/NEJMoa1814017

 

利伐沙班（Rivaroxaban）预防癌症患者的静脉血栓栓塞 (2018.12.22)

动静脉血栓是癌症及其治疗中常见并发症; 肺栓塞，中风和心脏病等血栓形成事件是癌症患者死亡的第二大原因。但抗凝血剂并不经常预防性地用于癌症患者。

一项新的研究（CASSINI试验）表明，口服直接抗凝剂（direct oral anticoagulant, DOAC）可以降低接受癌症治疗患者的血栓风险，而不会显著增加出血。

该试验招募了1,080名成年患者, 他们都开始了新的全身性癌症治疗，通常是化疗。所有参与者都面临着静脉血栓栓塞的风险（癌症类型，血液检测结果和体重指数）。经过筛查后，841名患者被指派每天服用利伐沙班或安慰剂, 长达180天。治疗的终了目标为客观证实的症状性或无症状的下肢近端深静脉血栓形成，症状性上肢或下肢远端DVT，症状性或偶发性肺栓塞和静脉血栓栓塞相关死亡。

参与者每八周进行一次腿部超声检查，以检测无症状的血栓。在180天时，利伐沙班组（略低于6％）和安慰剂组（约8.8％）之间的凝血事件发生率无统计学差异。然而，在治疗期间差异更明显，其中2.6％服用利伐沙班的患者和6.4％服用安慰剂的患者经历了深静脉血栓形成。

在180天的观察期内，深静脉血栓形成/肺栓塞发生在420名患者（利伐沙班组）中的25名（5.95％）和421名患者（安慰剂组）中的37名（8.79％）（风险比 = 0.66; 95％置信区间= 0.40-1.09; p = .101）。

该试验在180天的初步分析期内没有达到统计学意义，主要是因为分配给安慰剂的人中有一半以上, 和接受利伐沙班治疗的人中近44％在180天之前停止了治疗，并且在参与者停止使用指定的治疗方案后，超过三分之一的凝血事件发生。在一项预先指定的分析中，重点关注参与者实际服用利伐沙班或安慰剂的时间，服用利伐沙班的患者凝血风险显着降低, 分别为6.90％相对于安慰剂组的10.70％（风险比 = 0.62; 95％置信区间 = 0.39-0.99; p = .04）。

抗凝血剂会增加出血的风险。 虽然接受利伐沙班治疗的患者出血较多，但出血并发症的发生率与其他DOAC的研究相当，并且低于肝素出血的风险。 服用利伐沙班的患者中只有不到2％，服用安慰剂的患者中有1％出现大出血，而服用利伐沙班的患者中有2.7％的患者出现非主要出血，服用安慰剂的患者中有2％出现非主要出血。

研究人员计划分析是否通过风险评分或癌症类型对患者进行进一步分层, 可以进一步阐明服用DOAC的益处。

参考文献
Khorana A el.  ASH 2018, abstr LBA1

 

延长辅助芳香酶抑制剂治疗到10年延长无病生存期和无远处转移生存期 (2018.12.16)

一项随机分布的多中心开放性试验（3 N-RAS BC 05）中，1,683名绝经后妇女参加了试验。她们先接受了5年的阿那曲唑，或他莫昔芬转成阿那曲唑。然后她们随机地分成两组: 或者再接受5年阿那曲唑，或者无进一步治疗。治疗的终要目标是无病生存期。次要目标包括无远端转移生存期（DDFS），总生存期和安全性。中位随访时间为4.9年。

参加者的中位年龄为64，BMI 为23，约95％的患者患有T1期或T2期疾病，约80％的患者淋巴结阴性，约40％的患者接受了辅助化疗，91％的患者在进入延长治疗研究前接受了5年的阿那曲唑治疗。

结果显示共有117例局部复发，包括47例局部复发，其中随机接受额外5年阿那曲唑组佔15例，5年后停止内分泌治疗的患者佔32例。随机接受额外5年内分泌治疗的患者在随机化后5年的无病生存期为91.9％，而在5年后停止内分泌治疗的患者为84.4％（风险比率 = 0.548; p = .0004）。无远处转移生存期为97.2%相对于 94.3% （风险比率= 0.514; p = .0077）。 但改善的无病生存期并未转化为总体生存的改善。广泛的亚组分析未发现任何能从延长内分泌治疗中获益的患者组。

分配给额外5年阿那曲唑患者的不良事件发生率较高，包括骨折（2.8％相对于1.1％），骨质疏松症（33％相对于 28％），关节痛（19.2％相对于11.7％），关节僵硬（11.7％相对于4.9％），和潮热（6.7％相对于3.1％）。但 ≥3级不良事件并不常见。

有人认为淋巴结阳性患者应考虑延长芳香酶抑制治疗。这项试验结果与NSABP B-42试验结果有所不同（见本栏2017.1.29  ”最近更新”）。

参考文献
Ohtani S et al. SABCS 2018; abstr GS3-04

 

CDK4/6抑制剂Palbociclib加上来曲唑未显示临床益处 (2018.12.15)

这是临床2期PALLET试验，招募了307名绝经后妇女患有雌激素受体阳性的原发性乳腺癌，她们的肿瘤至少2公分。参与者以3：2：2：2的方式随机分配到4个治疗组。A组，患者单独接受来曲唑治疗14周。B组，患者接受来曲唑治疗2周，然后接受palbociclib加来曲唑治疗14周。C组，患者接受palbociclib治疗2周，然后接受palbociclib加来曲唑治疗14周。D组，患者接受palbociclib加来曲唑治疗14周。

单用来曲唑（A组）与来曲唑加palbociclib（B，C和D组）的共同治疗终点是14周后增殖标志Ki-67的变化和14周后乳腺的超声临床响应。

在307名患者中，279名患者（90.8％）表现临床响应，190名患者（61.9％）具有相配对的Ki-67。

单用来曲唑（A组）和来曲唑加palbociclib（B，C，D组）患者的客观响应率（完全缓解加部分缓解）无显着差异, 分别为49.5%（单用来曲唑组）和54.4% （palbociclib与来曲唑组合,  p = .20）。与单独使用来曲唑组相比，来曲唑加palbociclib组的Ki-67中位对数倍变化更大（4.1 相对于2.2; p < .0001）。接受来曲唑和palbociclib组合的患者比单用来曲唑的患者显示更完全的细胞周期停滞（90％相对于59％; p < .001）。

结论是, 将CDK4/6抑制剂palbociclib加入来曲唑显著增强了对原发性雌激素受体阳性乳腺癌细胞增殖（Ki-67）的抑制，但在14周内没有增加临床响应率，这可能与同时减少细胞凋亡有关。

参考文献
Johnson S. JCO 2018; Dec. 6th, doi: 10.1200/JCO.18.01624

 

第一线免疫化疗治疗广泛期小细胞肺癌的疗效 (208.12.9)

这是一个3期临床试验，共有403名广泛期小细胞肺癌患者参加，他们从未接受过治疗。他们被随机地分配成两组: 1) 免疫化疗组（201名）: 接受化疗（卡铂和依托泊苷）加上atezolizumab（人源化单克隆抗程序死亡配体1, PD-L1, 抗体）; 2)化疗组（202名）: 接受化疗加上安慰剂。他们都先接受每3周一次的化疗，共为4次，然后分别接受Atezolizumab或安慰剂。治疗一直进行到副反应不能接受，疾病进展或不再有临床效果为止。

在中位随访13.9个月时，免疫化疗组的中位总生存期为12.3个月，化疗组为10.3个月（死亡风险比为0.70; 95％置信区间 = 0.54-0.91; p = .007）。中位无进展生存期分别为5.2个月和4.3个月（疾病进展或死亡的风险比为0.77; 95％置信区间 = 0.62-0.96; p = .02）。 Atezolizumab加卡铂和依托泊苷的安全性与先前报道的各药物的安全性一致，没有观察到新的发现。

在广泛期小细胞肺癌的一线治疗中，化疗加入atezolizumab导致总生存期和无进展生存期明显长于单独化疗。FDA刚刚批准了这种治疗方案的优先审查 (12/5/2018) 。是否这将成为第一线治疗广泛期小细胞肺癌的新方法,有待继续随访 。

参考文献
Leora H et al. New Engl J Med 2018; DOI: 10.1056/NEJMoa1809064

 

十分钟诊测癌症? (218.12.8)

新的实验测试包含金纳米粒子，只需十分钟即可提供是否患有癌症。

澳洲昆士兰大学的研究人员发现了一种独特的DNA结构可在他们测试的所有癌细胞中找到，包括乳腺癌，前列腺癌，结直肠癌和淋巴瘤，但不包括健康细胞。一种称为甲基的分子团，细胞机器通过添加和去除DNA的甲基，作为打开和关闭基因的信号。甲基通常遍布整个DNA基因组，但癌细胞具有强烈的甲基化簇，这是研究人员试图检测的。当肿瘤DNA置于化学溶液中时，这些甲基的紧密簇会聚集成特定的纳米结构，然后粘附到类似金一样的固体表面，而能被检测到。 研究人员设计了一个简单的测试方法，使用金纳米粒子以立即改变颜色，可确定是否存在癌症DNA的3D纳米结构。

至今为止，在血浆中寻找遗传标记的＂液体活检＂或组织活检的方法通常都利用下一代测序 (NGS); 测试癌症的突变的方法也基本如此。这意味着昂贵，专业化的设备。

金纳米粒子测试使用无细胞DNA，即癌细胞死亡时释放到血浆中的DNA。在初始测试中，这项新技术在区分健康细胞和癌细胞方面表现出了合理的准确度，但是在大规模测试之前, 还需要做更多的工作来完善。 譬如, 晚期癌症通常在血浆中具有比早期更多的循环DNA，因此更容易被检测到。至今的研究还没有能提供不同阶段癌症的信息，因此目前尚难得出结论该检测可能对早期诊断同样敏感。

癌症的早期检测和癌症复发的早期诊断将是这项检测可能有用的两个领域，或许可以取代更昂贵的检测，如PET，MRI等。

参考文献
Sina ABI et al. Nature Communication 2018; 9, Article number: 4915

 

新的免疫组合治疗对难以治疗的腸癌有效应 (2018.12.2)

一项I期试验的早期结果显示, 一些难以治疗的晚期肠癌患者使用刺激免疫系统的两种药物（nivolumab和pixatimod），可能会受益。那些微卫星稳定（MSS）的结直肠癌患者也可从这种药物组合中获益。与微卫星不稳定患者不同，MSS患者的肿瘤信号（基因突变负荷）较少，这被认为是检查点抑制剂（例如nivolumab）在治疗MSS结直肠癌不成功的主要原因。在这项新药物组合的研究中，五名MSS 结直肠癌患者中有四名患者取得临床效果，其中两名患者肿瘤负荷减少。

Nivolumab是一种程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）免疫检查点抑制剂，旨在帮助T细胞识别和攻击癌细胞。Pixatimod是一种刺激不同免疫系统细胞的新药，即树突状细胞和自然杀伤细胞。这是第一项用于研究这种组合在晚期癌症患者中的安全性和有效性的临床研究。

从2017年10月到2018年9月，共有16名患者参加了该研究。他们患有胰腺癌（7例），结直肠癌（5例），子宫腺肉瘤（1例），鳞状细胞癌（1例），子宫内膜癌（1例）和肾上腺皮质癌（1例）患者（ECOG状态为0-1）。以前的治疗方法在治疗癌症方面没有成功。

这些患者每两周接受240mg的nivolumab，每周接受25 mg的 pixatimod（这被确定为在50 mg剂量限制性毒性后的最大耐受剂量）。两种药物均通过短暂静脉输注给药。一名患者在25 mg的pixatimod时出现肺组织炎症（pneumonitis），另一名患者被认为有脑部炎症（脑炎）。其他副作用包括疲劳，恶心和肝转胺酶升高。

两名患转移性结直肠癌病人的反应：一名患者肿瘤的负荷持续减少86％，现在治疗超过12个月。另一名患者肿瘤负荷减少38％，己接受治疗6个月以上。病情稳定的有一名结直肠癌患者，接受治疗已16周。所有三名患者均被证实患有微卫星稳定（MSS）疾病。三名结直肠癌患者的临床改善使他们胜任日常生活所有活动。总共有4C结直肠癌患者仍在研究中。

该研究正在继续招募患者，并于2018年10月进行了扩展，以调查25 mg pixatimod与240 mg nivolumab联合治疗转移性胰腺癌患者的安全性和有效性，这是最难治疗的癌症之一。

虽然这些是早期数据，但显示pixatimod可以通过向免疫系统提供另一个信号来提高nivolumab的有效性; pixatimod与nivolumab的结合可能克服MSS结直肠癌患者对PD-1抑制剂的内在抗性，而从联合免疫疗法中受益。

参考文献
Kuo J et al. 30th EORTC-NCI-AACR Sympo on Mol Targets Cancer Therapeutics 2018; Nov 15 abstr 9

 

药物组合使小鼠的神经母细胞瘤消失 (2018.12.1)

神经母细胞瘤是最常见的儿童癌症之一，是五岁以下儿童癌症死亡的主要单一原因。患最具侵袭性神经母细胞瘤的儿童存活率低于50％。

一种新的神经母细胞瘤疗法利用两种药物的组合使得肿瘤在小鼠体内消失，比在这些动物中测试的任何其他药物更有效。

研究人员使用遗传修饰的神经母细胞瘤小鼠模型，它具有该疾病的临床特征，并且在这些小鼠出生后数周内自发地发展成神经母细胞瘤。当CBL0137和panobinostat（非选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂）组合用于治疗携带神经母细胞瘤的小鼠时，肿瘤消失并且在整个实验期间从未回来，而肿瘤在接受无治疗或仅接受单一药物治疗的小鼠中继续生长。

CBL0137属于一种名为curaxins的新型药物，通过抑制DNA修复来杀死它们。 Panobinostat的机制涉及到诱导强烈的免疫反应。研究者使用RNA测序技术检测药物诱导的肿瘤变化，了解CBL0137与panobinostat的组合如何阻止神经母细胞瘤的生长。

传统化疗药物与DNA相互作用，而CBL0137是非DNA损伤的，因此毒性相对较低。开发CBL0137联合疗法有可能减少急性和长期副作用，提高患癌症儿童的生活质量，同时延长这些儿童的存活率。另一个重要的含义是CBL0137 / panobinostat组合可以激活免疫反应，这可能会显着提高免疫治疗药物的功效，否则这些药物对神经母细胞瘤无效。

研究人员计划于2019年开始对患有神经母细胞瘤和其他难以治疗的儿童癌症的儿童进行CBL0137的I期临床试验，此前该试验已完成对患有实体癌症和先前治疗的血癌的成人的I期临床试验。实验室研究也表明，CBL0137和panobinostat减缓了小鼠侵袭性儿童白血病的生长，并显着延长了生存期。FDA早已经批准panobinostat用于多发性骨髓瘤。

参考文献
Norris M et al. 30 th EORTC-NCI-AACR Symposium 2018; abstr 24

 

一种更有效地使药物进入大脑的方法 (2018.11.25)

研究人员发现了一种可能将药物输送到大脑的新方法，这意味着有希望治疗脑癌, 阿尔茨海默氏症，帕金森症，和肌萎缩侧索硬化症等。

许多有希望的中枢神经系统疾病治疗方法在临床试验中都失败了，因为很难让足够的药物进入大脑。有实验显示使用超声波打开血脑屏障可以改善阿尔茨海默氏症患者的认知, 并减少累积的毒性斑块的数量。

人们最近发现还有另一种方式。最近才意识到大脑有独特的去除废物的过程: glymphatic系统, 这由一种管道系统组成, 由称为神经胶质细胞的脑细胞控制, 就像淋巴系统在身体的其他部位一样, 通过脑组织泵输送脑脊髓液并冲走废物。脑脊髓液在清洁脑组织，通过扩散的过程带走废物, 并将营养物质输送到脑组织中起着重要的作用。

研究人员现在可以使用双光子显微镜非侵入性地来观察研究活体动物大脑中血液，脑脊液和其他物质的流动情况。在一项新研究中，研究人员利用glymphatic系统的机制将药物深入到小鼠脑中，直接将抗体给予脑脊液。然后他们给小鼠注射高渗盐水，生理盐水会引发离子不平衡，从而将脑脊液排出大脑。 当这种情况发生时，glymphatic系统提供的新脑脊液流入其位置，携带抗体进入脑组织。

研究人员认为，这种方法不仅可用于将大量蛋白质（如抗体）输送到大脑，还可用于基因治疗中使用的小分子药物和病毒来治疗中枢神经疾病包括癌症。

参考文献
Plog BA et al. JCI Insight 2018; 3: e120922

 

抗疟疾药物治疗癌症的攻击目标 (2018.11.24)

几十年来，氯喹是一种被用于抗疟疾的药物，已开始被重新用于治疗癌症，但直到现在，还不知道氯喹攻击肿瘤时的目标是什么。新的研究显示，一种名为PPT1的酶为这个攻击靶子。当PPT1被消除后，肿瘤生长便减缓。

PPT1是一种控制雷帕霉素（mTOR，一种癌细胞生长的主要调节物）机制的酶，也是调节称为自噬过程的酶。自噬是一种细胞建立的抗性机制，可以让细胞在受到攻击时通过分解自体不需要的部件并回收它们以保持活力。以前的研究显示，这两个过程是相辅相成的，因为自噬提供了允许mTOR指导生长的营养素，而当不需要营养素时，mTOR会关闭自噬。

研究者汇编了现有数据库的数据，发现PPT1在大多数癌症中均表达高度，并且与预后不良有关。他们使用CRISPR / Cas9基因编辑，从实验室的癌细胞中去除PPT1，编辑后的细胞看起来像是经过药物治疗，它们的生长速度明显慢于未经编辑的细胞。

他们还利用一种强效氯喹，称为DC661，作为新的治疗途径。它是抗疟药奎纳克林的二聚体形式. 即有两个奎纳克林分子通过一个特殊的接头结合。通过DC661靶向黑色素瘤细胞, 进一步证明，DC661特异性靶向PPT1并在体外和体内测试的许多细胞系中产生细胞死亡。比起正在临床试验中研究的单体氯喹, DC661可以更有效地减缓小鼠癌细胞的生长。

参考文献
Rebecca VW et al. Cancer Discov 2018; November 15, 2018; DOI: 10.1158/2159-8290.CD-18-07

 

新治疗策略旨在减少乳腺癌的骨转移 (2018.11.18)

最近报道有一种促进乳腺癌骨转移生长的新机制。研究人员发现，骨微环境可以促进微转移的生长和进展。微转移是一小部分癌细胞，它们与原始肿瘤分离并迁移到骨骼, 由于骨微环境的支持可导致最终的骨转移。

研究人员利用动物模型，癌细胞和一种骨骼培养阵列（模仿癌细胞和骨细胞之间相互作用的实验系统），研究人员确定成骨细胞（一种骨细胞）和癌细胞通过间隙连接（gap junction）能直接连接。这种连接就像一条隧道，使钙从成骨细胞传播到癌细胞，而钙的转移可以促进肿瘤细胞的早期生长，最终导致骨转移。

若阻断通过间隙连接发生的钙转移，和抑制哺乳动物雷帕霉素靶标（mTOR）途径的活性，将有可能导致癌细胞死亡或难以生长，因为它们缺乏成骨细胞的支持。结果发现, 只要用一种非常短暂的治疗方法：联合使用药物依维莫司（mTOR抑制剂）和影响钙转运的三氧化二砷，就显著地抑制了实验室小鼠模型中骨转移的生长。

这种有前途的治疗方法，通过阻断“土壤”对“种子”的支持，以阻断转移的形成，将非常有意义。

参考文献
Wang H et al. Cancer cell 2018； 34: 823-39

 

膀胱内滴注吉西他滨显著减少膀胱癌的复发 (2018.11.17)

这是在23个美国中心进行的随机双盲临床试验 (SWOG S0337)。参与者被随机分配到1) 接受经尿道膀胱肿瘤切除（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）手术后立即膀胱内滴注吉西他滨（2克吉西他滨/100毫升生理盐水）（201人），留驻一小时；或者2) 接受100毫升盐水（205人）。治疗的终了目标为癌症复发时间。中位随访时间为4年。

在406名随机分布的患者中（中位年龄66岁; 男性84.7％），383人完成了试验。在意向治疗分析中，吉西他滨组的201例患者中67例（35％）和生理盐水组205例患者中的91例（47％）在4.0年内癌症复发（风险比= 0.66; 95％置信区间= 0.48-0.90; p < .001）。在215名接受TURBT的低度非浸润性膀胱癌患者中，吉西他滨组的102名患者中有34名（34％）复发；生理盐水组的113名患者有59名复发（54％）（复发风险比为0.53; 95％置信区间= 0.35-0.81; p = .001）。没有4级或5级副作用，3级或更低级别的副作用在两组之间无显著差异。

结论是, 在低度非肌层浸润性尿路上皮癌的患者中，与生理盐水相比，立即膀胱内滴注吉西他滨可显著降低4年内的复发风险。

参考文献
Messing Em et al. JAMA 2018: 319: 1880-8

 

FDA批准Nivolumab治疗小细胞肺癌 (2018.11.11)
美国食品和药物管理局已批准nivolumab（Opdivo）用于铂类失败后第3线治疗小细胞肺癌患者。这是近20年来FDA第一次批准的药。

该批准是基于临床I / II期开放标签试验（CheckMate-032）中响应的持久性, 该治疗的终了目标为客观响应率。对Nivolumab的客观响应率为12％（95％置信区间 = 6.5-19.5），包括部分响应（11％）和完全响应（0.9％）。中位反应持续时间为17.9个月（95％置信区间= 7.9-42.1），其中62％的患者在12个月时仍有响应，39％的患者在18个月时仍有响应。

该试验评估了nivolumab单药治疗或nivolumab加上ipilimumab联合治疗1.298名晚期或转移性实体肿瘤患者，包括216名小细胞肺癌患者。在单药治疗组中,患者每2周接受3 毫克/公斤的nivolumab。在联合组中，患者接受1毫克/公斤的nivolumab加上 每3周3 毫克/公斤（N1/I3组, 61人）; 或3毫克/公斤的nivolumab加上每3周1毫克/公斤ipilimumab（N3/I3组,  54人）。在4个周期后，联合组中的那些人继续接受每2周3毫克/公斤的nivolumab单一疗法。FDA批准的剂量是每2周240毫克的nivolumab。

响应率为10％（单药组, 95％置信区间= 5-18），23％（N1/I3组, 95% 置信区间= 13-36）和19％（N3I3组, 95％置信区间= 9-31）。疾病稳定率分别为22％， 21％和17％。

中位生存率为4.4个月（单药组, 95％置信区间= 3.0-9.3）; N3 / I1组的中位生存率为6.0个月（95％置信区间= 3.6-11.0）; 在N1 / I3组，中位生存率​​为7.7个月（95％置信区间= 3.6-18.0）。

总体而言，69％的患者在基线时有PD-L1表达。无论PD-L1表达如何，都可以看到反应。
副作用在联合组中比在单一药剂中更常见。3/4级副作用为13％（单药组）, 19％和30%（N3 / I1和N1 / I3组）。

参考文献https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm617370.htm
Antonia SJ et al. J Clin Oncol 2016; 34: suppl; abstr 100

 

间皮素 CAR T细胞治疗的早期疗效标志 (2018.11.10)

一项1期临床试验（NCT02414269），将间皮素（Mesothelin）靶向嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法用于恶性胸膜疾病和间皮瘤，非小细胞肺癌或乳腺癌患者，已显示出早期有效证据。此外，当这些患者接下来接受PD-1检查点抑制治疗后，也有显著效应。

间皮素是一种细胞表面肿瘤分化抗原，常常在几种癌症中有高表达: 已发现间皮素蛋白在85％至90％的间皮瘤，80％至85％的胰腺癌和60％至65％的肺癌，卵巢癌和胆管癌中有表达。但间皮素在正常的间皮细胞上不常表达，使它有希望成为治疗靶点。

在临床前期研究中，施用间皮素靶向的M28z CAR T细胞显示出诱导长期完全缓解的潜力，特别是通过CD4阳性CAR T细胞的早期抗原激活，允许更多的T细胞积累。另外，与静脉内施用相比，胸膜内给药增强了CAR T细胞疗法的功效。在携带肿瘤的小鼠中，当静脉内用药时，在剂量为1×105时，中位生存期为27天；剂量为3×106时，生存期为86天; 而胸腔内给药的小鼠，尚未达到中位总生存期。

这些临床前期试验的结果，导致了I期研究，着眼于原发性或继发性胸膜恶性肿瘤患者。到数据截止时，计划36名参与者的13名患者在I期试验中接受了间质素靶向iCasM28z CAR T细胞治疗的输注治疗，该治疗包含CD28共刺激结构域和iCaspase 9安全基因。在6个组群中，患者接受单剂量的CAR T细胞疗法，从3×10 5个细胞/ 公斤到1×10 7个细胞/ 公斤的剂量。队列2至6中的患者还接受1.5g / 平方米静脉内环磷酰胺的预处理。

结果显示，13名患者中有11名在数据截止时仍然存活。在10名接受环磷酰胺预处理的患者中，1名患者获得了完全的代谢反应，并且还获得了部分反应; 另外3名患者病情稳定。在10名患者的8名中，在外周血中检测到CAR T细胞。

该试验尚未观察到靶向和肿瘤以外的毒性，并且未观察到与CAR T细胞治疗相关的2级以上的不良事件。有1名患者呈现环磷酰胺诱导的3级发热性中性粒细胞减少症。另外观察到的临床副作用包括胸膜炎，心包炎和腹膜炎。

基于临床研究表明PD-1 / PD-L1检查点阻滞可以提高CAR T细胞治疗的疗效，6名患者继续接受抗PD-1治疗，所有患者在数据截止时仍然存活。 6名患者中的一名经历了完全的代谢响应，2名患者有部分响应，1名患者病情稳定，2名患者疾病进展。其中5名患者未接受任何后续治疗（范围25-52周）。在所有5名患者的外周血中检测到CAR T细胞的持续存在（范围1-38周）。另外，没有观察到抗PD-1治疗导致的2级以上的副作用。

一名73岁的患有间皮瘤的患者接受了3×10 5个细胞/ 公斤的iCasM28z CAR T细胞治疗和环磷酰胺，接着是pembrolizumab（Keytruda）。患者实现了完全的代谢反应，并且在32周时在外周血和组织中检测到CAR T细胞。在使用CAR T细胞疗法治疗大约一年后，该患者未接受任何额外治疗。

参考文献：
Adusumilli PS et al. Am Soc Gene and Cell therapy Meeting 2018; Abst 342
 

乳房切除术后不同乳房再造术的并发症发生率 (2018.11.4)

在这项2,343名患者的多中心队列研究中，总体并发症发生率为32.9％。接受自体重建的患者，发生并发症的机率更高。

这项多中心，前瞻性队列研究（Mastectomy Reconstruction Outcomes Consortium），于2012年2月1日至2015年7月31日进行，共有11个研究地点的2,342名患者参加。她们为18岁及以上的女性，首次进行乳房重建，至少2年的随访。评估的程序包括直接植入（direct-to-implant, DTI）技术，扩张器-植入（expander-implant, EI）技术，背阔肌（latissimus dorsi, LD）皮瓣，带蒂横向腹直肌肌皮瓣（pedicled transverse rectus abdominis myocutaneous, pTRAM）皮瓣，自由横向腹直肌肌皮瓣（free transverse rectus abdominis myocutaneous , fTRAM）皮瓣，深部下部上腹部穿支（deep inferior epigastric perforator, DIEP）皮瓣和浅表腹壁下动脉（superficial inferior epigastric artery, SIEA）皮瓣。

统计事件为在2年随访期间发生的并发症，再次手术并发症和伤口感染。所用的统计方法为混合效应逻辑回归分析，控制中心之间的变异性以及人口统计学和临床 变量。

患者平均年龄为49.5岁, 平均体重指数为26.6, 都符合加入标准。共有1,525名患者（65.1％）接受了EI重建，112名（4.8％）接受了DTI重建，85名（3.6％）pTRAM皮瓣，95名（4.1％）fTRAM皮瓣，390名（16.6％）DIEP皮瓣，71名（3.0％）LD皮瓣和65名（2.8％）SIEA皮瓣。总体而言，771例（32.9％）出现并发症，453例（19.3％）复发并发症，230例（9.8％）伤口感染。

术后2年，接受自体重建的患者发生并发症的机率, 显著高于进行EI重建的患者:

  • 相对于pTRAM皮瓣：优势比= 1.91; 95％置信区间 = 10-3.31; P = .02;
  • 相对于fTRAM皮瓣：优势比= 2.05; 95％置信区间 = 24-3.40; P =.005;
  • 相对于DIEP皮瓣：优势比= 1.97; 95％置信区间 = 41-2.76; P <.001;
  • 相对于LD皮瓣：优势比= 1.87; 95％置信区间 = 03-3.40; P = .04;
  • 相对于SIEA皮瓣：优势比= 4.71; 95％置信区间 = 32-9.54; P <.001。

除LD皮瓣重建外，所有皮瓣手术都有较高的再次手术并发症发生率:

  • pTRAM皮瓣：优势比= 2.48; 95％置信区间 = 33-4.64; P = .005;
  • fTRAM皮瓣：优势比= 3.02; 95％置信区间 = 73-5.29; P <.001;
  • DIEP皮瓣：优势比= 2.76; 95％置信区间 = 87-4.07; P <.001;
  • SIEA皮瓣：优势比= 2.62; 95％置信区间 = 24-5.53; P = .01。

与EI技术相比。在自体重建中，只有接受DIEP皮瓣的患者与接受EI手术的患者相比，感染机率显着降低（优势比= 0.45; 95％置信区间= 0.25-0.29; P = .006）。然而，DTI和EI手术的失败率较高 。

结论：乳房重建和再手术并发症, 与手术类型之间存在显着差异，这对于病人和外科医生来都要考虑。

参考文献
Bennett KG et al. JAMA Surg 2018; 153：901-8

 

血管紧张素转换酶抑制剂和肺癌风险 (2018.11.3)

这项人群队列（population cohort）研究，对从1995年1月1日至2015年12月31日期间新近接受抗高血压药物, 血管紧张素转换酶抑制剂 (angiotensin converting enzyme inhibitor) 治疗的992,061名患者进行调查和随访，直到2016年12月31日。平均随访时间为6.4年（标准差为4.7年）。

测量方法为Cox比例风险模型，用于估计调整后的风险比率，与使用血管紧张素转换酶抑制剂的时间变化相关的肺癌的95％置信区间。

在随访期间，共产生7,952例肺癌事件（粗发病率1.3 [95％置信区间=1.2-1.3] / 1000人年）。总体而言，使用血管紧张素转换酶抑制剂与肺癌风险增加相关（发病率1.6 相对于1.2 / 1000人年; 风险比=1.14; 95％置信区间=1.01-1.29）。随着使用时间的延长，危害比逐渐增加，使用五年后风险显著（风险比=1.22; 95％置信区间=1.06至1.40），使用超过10年后达到峰值（风险比=1.31; 95％置信区间=1.08至1.59）。

结论是，在这项基于人群的队列研究中，血管紧张素转换酶抑制剂的使用与肺癌风险增加有关。使用血管紧张素转换酶抑制剂超过五年的人群中这种关联特别高。需要进行长期随访的其他研究，以研究这些药物对肺癌发病率的影响。

参考文献

Hicks BM et al. Br Med J 2018; 363: k4209

 

双染色测试可以指导HPV阳性女性的宫颈癌进一步测试和随访 (2018.10.28)

一项NCI (National Cancer Institute) 主导的测试，可以指导在常规宫颈癌筛查中人乳头瘤病毒（HPV）为阳性女性的进一步筛查和随访。该测试称为p16 / Ki-67双染色，与巴氏试验（Pap测试）相比, 能更准确地预测HPV阳性女性是否会在5年内继续发展宫颈癌前病变。

通常，HPV检测阳性且在巴氏试验中有轻微异常的女性会立即进行阴道镜检查。但只有一小部分异常转变为宫颈癌前病变或癌症，这意味着大多数女性可能接受了不必要的阴道镜检查。双染色测试巴氏试验样品中两种特定蛋白质, p16和Ki-67。 p16的表达与HPV感染密切相关，而Ki-67是癌前病变和癌症细胞快速分裂的生物标志。在前瞻性研究中， HPV阳性而双染色试验结果为阴性的女性在随后的5年中发生宫颈癌前病变的风险较低。这些女性可以安全地等3年再进行下一轮筛查。

在这项研究中，研究人员跟踪了1,549名30岁或以上的女性，她们在2012年1月至5月期间在北加利福尼亚州Kaiser Permanente进行常规HPV / Pap测试时检测出HPV阳性。在入组时, 对参与者的巴氏试验样品进行双重染色测试，然后对这些女性进行5年的随访。该研究中有46％的女性双染试验为阳性，51％的女性巴氏试验为阳性。

研究人员发现，与Pap结果正常的女性相比，更多Pap检测结果有严重异常的的女性双染试验为阳性。活检结果也是如此：在5年的随访研究期间，77％的女性发现有高级别的癌前病变，91％的女性患有癌症，双染试验都为阳性。

研究小组还发现，与巴氏试验结果相比，双染试验结果更能说明宫颈癌前病变的5年风险。例如，具有阴性双染色试验结果的女性在5年内发生宫颈癌前病变的风险, 比巴氏试验阴性的女性更低。 相反，具有阳性双染色测试结果的女性, 在未来5年内发生宫颈癌前病变的风险高于巴氏试验结果阳性的女性。

双重染色测试已经在几个国家销售和使用，包括加拿大，欧洲和澳大利亚。目前正在进行的临床试验，将成为美国食品和药物管理局在美国使用双重染色试验的基础。未来，HPV检测后进行双染色进行原发性宫颈癌筛查可能是替代HPV / Pap的一种更有效的方法，目前，双重染色测试是手动评估的，但正在研究对该测定进行自动评价，这将提高其可靠性并便于使用。

参考文献
https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2018/dual-stain-test-cervical-hpv-positive

 

Atezolizumab与 结合型紫杉醇（Nab-Paclitaxel）联用于第一线治疗晚期三阴性乳腺癌 (2018.10.27)

在本刊9月23日报导的IMpassion130试验中，Atezolizumab与 结合型紫杉醇联用（免疫化疗组）作为第一线治疗晚期三阴性乳腺癌，优于结合型紫杉醇（化疗组）。当时未曾公布的结果现在已报导。在接受免疫化疗的病人中，疾病进展或死亡的减少为20％（所有参加者）和38％（PD-L1阳性者）。中位随访时间为12.9个月。

在PD-L1阳性的人群中，中位无进展生存期为7.5个月（免疫化疗组）（95％置信区间 = 6.7-9.2），相对于5.0个月（化疗组）（95％置信区间 = 3.8-5.6）（风险比率 = 0.62; 95％置信区间 = 0.49-0.78; P <.0001）。此外，1年无进展生存期/率分别为25.0个月 /29％（免疫化疗组）（95％置信区间 = 22％ – 36％）相对于15.5个月/16%（风险比率 = 0.62）（化疗组）（95％置信区间 = 11％-22％）。

所有患者的客观响应率为56％（免疫化疗组）相对于46％（化疗组）; 阳性肿瘤患者中客观响应率为59％相对于43％）。

参考文献
Schmid P e tal. ESMO, 2018; Abstr LBA1-PR

 

美国食品和药物管理局禁止与癌症有关的糖果和饮料中的7种成分 (2018.10.21)

最近，美国食品和药物管理局，禁止了7种在糖果，烘焙食品，饮料，冰淇淋，和口香糖中发现的7种合成调味剂，因为根据动物数据，大量摄入可以直接导致癌症。

这些成分包括合成衍生的二苯甲酮（可以在橡胶和可重复使用的食品容器中找到），丙烯酸乙酯，甲基丁子香酚，月桂烯，胡薄荷酮和吡啶（Benzophenone, Ethyl acrylate, Eugenyl methyl ether, Myrcene, Pulegone, 和Pyridine）。FDA还取消了对苯乙烯的批准。它们往往没有在以上食品和饮料的标签上明确列出，因为它们属于根据FDA以往的准许，制造商在“人造香料”的保护伞下, 可以不必专为登出，。这些添加剂用于增添花卉，肉桂，薄荷，柑橘，芒果，木香，菠萝，烤洋葱和大蒜的味道。 这意味着甜和咸味食品和饮料都可能受到影响。

根据1958年颁布的食品，药品和化妆品法案的德莱尼条款，FDA不允许合法使用任何会（以任何剂量）诱发人类或动物癌症的食品添加剂。FDA的决定是基于美国卫生和人类服务部的国家毒理学计划收集的数据，它们证明了这些添加剂可在实验动物中造成癌症。FDA要求制造商在24个月内将这6种添加剂从所有产品中除去。

根据美国食品和药物管理局的声明，这些成分只在少量食物中发现，而且，它们的使用剂量非常低，动物研究中接触的剂量远高于普通人的食品和饮料。

参考文献
https://www.fda.gov/Food/NewsEvents/ConstituentUpdates/ucm622475.htm

 

抗炎药可以治疗淋巴水肿症状 (2018.10.20)

两项早期临床试验表明，抗炎药酮洛芬（ketoprofen）可以改善淋巴水肿患者的皮肤损伤。

淋巴水肿是一种常见的病症，其源于受损的淋巴系统导致身体的某些部位（如手臂或腿部）肿胀。它可以在外科手术，感染，放射或其他创伤后发生。皮肤各层内的淋巴液积聚引起的肿胀增加了感染的风险，并且可能导致疼痛和限制运动。没有治愈方法，也没有药物治疗方法。

研究人员发现淋巴液的积聚实际上是皮肤组织内的炎症反应，而不仅仅是之前认为的淋巴系统中的“管道”问题。他们发现，天然存在的炎症分子LTB4（leukotreine）在淋巴水肿的动物模型和患有该疾病的人类中均升高，并且在升高的水平下它会引起组织炎症和淋巴功能受损。对小鼠的研究表明，使用酮洛芬靶向LTB4诱导淋巴修复并逆转疾病过程。这表明也许其他疗法可以通过靶向LTB4来逆转炎症对淋巴修复的负面影响。

从2010年11月至2011年7月, 斯坦福研究人员主导的开放性试验中，共有21名淋巴水肿患者参加。与治疗开始时基线状况相比，组织病理学和皮肤厚度在4个月时显著改善。 在随后的随访，双盲/安慰剂对照试验中（2011年8月至2015年10月）柖收的34名患者中，包括16名酮洛芬和18名安慰剂治疗受试者。接受酮洛芬的病人，其皮肤厚度减少，组织病理学测量改善和血浆粒细胞CSF（G-CSF）表达降低。剂量为口服75毫克，每日3次，共4个月。 无严重不良事件发生。

结论。 这两项探索性研究共同支持了淋巴水肿患者使用酮洛芬进行靶向抗炎治疗的效用。

参考文献
Rockson SG et al. JCI Insight. 2018; 3(20): e123775 10.1172/jci.insight.123775

 

免疫检查点抑制剂联合肿瘤特异性疫苗治疗难以治愈的HPV16相关的癌症 (2018.10.14)

这是一个单中心（德克萨斯大学MD安德森癌症中心）II期临床研究，将肿瘤特异性疫苗和nivolumab（PD-1抑制剂）联合使用，对无法治愈的人乳头瘤病毒（HPV）16相关的癌症有活性。治疗性疫苗ISA 101能诱导HPV特异性T细胞。

该试验收入了24名患者（2015年12月至2016年12月），20例为男性, 中位年龄为60岁（范围，36-73岁），其中22例患有口咽癌。他们在第1, 22和50天皮下接受ISA 101，并在第8天开始每2周接受一次nivolumab，持续长达1年。对42％的患者，该治疗代表了复发后的第一线，58％的患者则是第二线。

总客观响应率（根据RECIST v1.1标准）为33％（8例患者, 两名完全响应; 90％置信区间 =19％-50％），均为口咽癌患者。中位无进展生存期为2.7个月（95％置信区间 = 2.5-9.4个月），中位生存期为10.3个月，（95％置信区间 = 10.3个月-无法估计）。 5名患者在分析时继续保持响应。在对顺铂和西妥昔单抗（Erbitux）发生耐受的患者中，该治疗也有响应。

与治疗相关的3/4级副作用有2例患者，其中1名为无症状转氨酶水平升高（3级），另一名患者脂肪酶和淀粉酶升高（4级），两名患者均停用了nivolumab。没有观察到其他剂量限制性毒性。

研究人员的结论是：总体应响应率（33％）和中位总生存期（17.5个月）, 与类似患者使用单独的PD-1抑制剂相比，是有希望的，值得随机临床试验来证实HPV-16疫苗接种帮助对PD-1抑制剂杀肿瘤作用。

参考文献
Massarelli E et al. JAMA Onc 2018; DOI:10.1001/jamaoncol.2018.4051

 

美国食品和药物管理局将HPV疫苗扩大到45岁 (2018.10.13)

2018年10月8日, 美国食品和药物管理局已经批准了将针对人乳头状瘤病毒（HPV）疫苗Gardasil 9扩大到27-45岁。

根据美国疾病预防控制中心数据，每年约有1,400万美国人感染HPV。约有12,000名妇女被诊断患有宫颈癌，约有4,000名妇女死于某些HPV病毒引起的宫颈癌。 HPV还可以在男性和女性中引起其他形式的癌症。

2014年，FDA首次批准了Gardasil 9给9-26岁的任何人，它涵盖了相同的四种HPV类型以及另外五种类型。

根据美国食品和药物管理局的研究，对大约3,200名27至45岁的女性进行了3.5年的研究, 结果发现，Gardasil在预防持续性感染，生殖器疣，外阴和阴道癌前病变，宫颈癌前病变以及与疫苗所涵盖的HPV类型相关的宫颈癌方面达到88％的有效性。FDA对27至45岁女性的Gardasil 9的批准是基于这些结果和长期随访的新数据。

Gardasil 9的安全性在约13,000名男性和女性中进行了评估。最常见的副作用是皮肤出现疼痛，肿胀，发红和头痛。

参考文献
https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm622715.htm

 

免疫检查点抑制剂的罕见致死并发症 (2018.10.7)

JAMA Oncology一篇荟萃分析，系统地报道了接受免疫检查点抑制剂治疗患者的致命毒性的发生频率和类型。

该研究涉及在世卫组织药物警戒数据库（VigiLyze）中发现的免疫检查点抑制剂相关致命毒性效应的分析, 包括超过16,000,000个药物不良反应, 以及来自7个学术中心的记录（Vanderbilt-Ingram癌症中心，麻省总医院，西北大学综合癌症中心，澳大利亚黑色素瘤研究所，澳大利亚Westmead医院，海德堡国家肿瘤疾病中心和Moffitt癌症中心）。所进行荟萃分析包括已发表的抗程序性细胞死亡蛋白1 /配体-1（PD-1 ）（nivolumab，pembrolizumab）; 抗PD-L1 （atezolizumab，durvalumab , avelumab）; 抗细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4 ）（易普利姆玛，tremelimumab）。

根据VigiLyze数据库，从2009年到2018年1月报告了613例致命的免疫检查点抑制剂中毒事件。

  • 其中包括193例与易普利姆玛有关的死亡，其中大多数（135例, 70％）是由于结肠炎引起的。
  • 在333例抗PD-1 / PD-L1相关的死亡中，大多数与肺炎（115例，35％），肝炎（74例，22％）和神经毒性（50例，15％）有关。
  • 在87例PD-1 / CTLA-4联合治疗相关的死亡中，大多数是由于结肠炎（32例, 37％）和心肌炎（22例，25％）。
  • 由毒性作用引起的死亡发生在开始易普利姆玛，抗PD-1 / PD-L1或联合治疗后的中位数为64, 43和35天。
  • 观察到的死亡风险似乎在心肌炎中最高，131例中有52例（7％）发生。肺炎，肝炎，肌炎，肾炎，神经系统和血液学毒性与10％至17％的病例死亡有关。垂体炎，肾上腺皮质功能不全和结肠炎与2％至5％的死亡有关。

在对7个学术中心接受免疫检查点抑制剂治疗的3,545名患者（91％患有黑色素瘤）的综述中，21名患者（0.6％）发生了免疫检查点抑制剂相关的死亡。心脏和神经系统事件占死亡人数的43％。症状发作至死亡的中位时间为32天。

这项对免疫检查点抑制剂相关致命毒性的迄今最大评估，根据治疗方案观察了不同原因和频率的早期死亡。可帮助跨学科的临床医生在诊治接受这些药物的病人时，意识到这些罕见的致命并发症。

参考文献
Wang DY et al. JAMA ONc 2018; doi:10.1001/jamaoncol.2018.3923

 

联合PD-1和CTLA4靶向治疗可使复发性卵巢癌患者受益 (2018.10.6)

这是一个临床2期试验（NRG-GY003）。将易普利姆玛（一种靶向蛋白受体CTLA-4的单克隆抗体）加入检测点抑制剂（PD-1）nivolumab，可以提高复发性卵巢癌的治疗响应和无进展生存期。

这项试验有100名复发性卵巢癌病人参加, 她们被随机分配到单独接受nivolumab（单剂组）, 或接受易普利姆玛加入nivolumab（联合组），然后维持nivolumab治疗。治疗终了目标为响应率（RECIST标准）；次要治疗目标包括无进展生存期，总生存期和副作用。

随机分配后6个月内，单剂组有6例（12.2％）对治疗产生响应，联合组有16例（31.4％）对治疗产生响应（p = .034）。无进展生存和死亡的风险比分别为0.599（95％置信区间 = 0.388-0.925）和0.712（95％置信区间 = 0.393-1.291）。 在nivolumab和易普利姆玛组中观察到更多不良事件，但没有一例导致与治疗有关的死亡。

作者认为, 这是第一次有证据表明，在卵巢癌患者中加入联合PD-1和CTLA4靶向治疗可能比单独使用PD-1靶向治疗更有益。

参考文献
Burger R et al. Biennial Meeting of the Int Gyneoncolog Cancer Soc 2018; Kyoto, Japan. Abstract presentation.

 

鉴定阑尾癌的基因突变 (2018.9.30)

阑尾癌很罕见，占胃肠道肿瘤不到1％。由于缺乏对这种疾病的科学数据，目前的治疗指南建议将结肠癌的治疗原则用于阑尾癌患者。

研究人员对703例阑尾肿瘤进行了遗传分析 ，比较它和结直肠癌中的突变。这是迄今为止最大的对此类疾病的研究。回顾性研究发现，阑尾癌由五种不同的亚型组成：粘液腺癌（mucinous adenocarcinoma, 46％），腺癌（30％），杯状细胞类癌（goblet cell, 12％），腹膜假粘液瘤（pseudomxoma peritoneal, 7.7％）和印戒细胞癌（signet ring 5.2％） 。

遗传分析发现，阑尾癌的基因突变与结肠癌中的基因突变不同，相对于结直肠癌，APC和TP53突变在阑尾癌中的发生率显著降低。结肠癌中罕见的基因GNAS突变在阑尾癌中非常常见，尤其是粘液腺癌（52％）和腹膜假粘液瘤（72％）。低分化级别（well-differentiated）和高分化级别（poorly differentiated）阑尾癌分别富集GNAS和TP53突变（均为χ2P < .001）, GNAS和TP53是互斥的。 肿瘤分级和TP53突变状态独立地预测总生存期。

患有GNAS突变的肿瘤患者的中位生存期近10年，而肿瘤患有TP53突变的患者中位生存期仅为3年。没有基因突变的患者的中位生存率为6年。这个发现提出了一个问题，即患有早期GNAS突变肿瘤的患者是否需要接受化疗，因为它们有可能仅通过手术治愈。

 参考文献
Celina S.P.A，J Clin Onc Precision Oncology，2018;  DOI：10.1200 / PO.17.00302

 

新生物标志物可以预测对卵巢癌的疗效 (2018.9.29)

医生和科学研究者发现，癌症/睾丸抗原45 （CT45）与晚期卵巢癌患者的无疾病生存期延长有关。肿瘤中CT45水平高的患者，比缺乏CT45的患者寿命长达7倍: 来自长期幸存者的数据平均为2,754天（7.5年），而CT45很少或没有的患者仅为366天。

研究者将他们的发现归因于多层次癌症蛋白质组学〈proteomics）的新兴领域。研究样本来自于芝加哥大学卵巢癌组织库的微小组织片，该机构已经跟踪了20年患者的结果。他们使用这些样品来分离，鉴定和表征数千种蛋白质。这些蛋白质中最重要的是CT45。该生物标志物的水平与治疗成功和生存结果密切相关。

为了验证这项初步发现，他们对芝加哥大学200多名患者的组织进行了分析。在82例患者样本中均未发现CT45。但42例患者中存在高水平，所有这些患者的无病生存期均更长。

他们发现卵巢癌在接受标准的卡铂化疗引起DNA损伤，特别是在表达高水平CT45的肿瘤细胞中;卡铂还导致组织培养中的高水平CT45的肿瘤细胞死亡和小鼠模型中肿瘤的减少。CT45可能在肿瘤对卡铂的响应上起了重要作用。

研究者还发现了两种来自CT45阳性卵巢癌细胞的多肽，这些多肽刺激了针对癌症的免疫应答。从患有高级别(high-grade)卵巢癌的CT45阳性患者收集到的T细胞, 能够以剂量依赖性方式（dose-dependent）在体外杀死癌细胞。

研究者认为这是第一例利用质谱的蛋白质组学，而导致发现与功能和预后有关的重要癌症生物标志物。质谱法使得研究者能识别患者肿瘤组织中的几乎所有蛋白质，这种高度敏感的方法能够同时分析数千种蛋白质，并通过比较组织样本来搜索对疾病至关重要的蛋白质。

参考文献
Coscia F et al. Cell 2018; 175:159-70

 

Atezolizumab与 结合型紫杉醇（Nab-Paclitaxel）联用于第一线治疗晚期三阴性乳腺癌 (2018.9.23)

IMpassion130是一项多中心III期临床试验，Atezolizumab和白蛋白结合型紫杉醇（试验组）相对于安慰剂联合白蛋白结合型紫杉醇（安慰组）治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌。该研究有902名局部晚期或转移性三阴性乳腺癌病人参加，她们以1：1随机分布。治疗的终要目标是总生存期和无进展生存期，包括表达PD-L1蛋白患者的总生存期和无进展生存期。次要终点包括生活质量，客观响应率，响应持续时间和恶化时间。

在治疗期间，试验组患者在每28天周期的第1天和第15天接受840毫克的Atezolizumab，在每个28天周期的第1, 8和15天, 接受100毫克/平方米的白蛋白结合型紫杉醇。治疗至少6个周期（没有上限）。参与者接受两种药物直至毒性不能接受或疾病进展为止。

在对照组，在每28天周期的第1, 8和15天，患者接受100毫克/平方米的白蛋白结合型紫杉醇。白蛋白结合型紫杉醇至少给予6个周期（没有上限），并且在每28天周期的第1天和第15天通过静脉输注安慰剂。参与者接受两种药物直至毒性不可接受或疾病进展为止。

中期分析显示Atezolizumab和白蛋白结合型紫杉醇改善了无进展生存期; 总生存期的数据也令人鼓舞。这是第一个免疫化疗在三阴性乳腺癌的治疗中取得阳性结果的3期临床试验。具体数据将在下一次医学会议上报导，同时该药公司也将数据呈报给美国的FDA和欧洲的EMA（European Medicines Agency）。

*请参阅10/27/2018″最近更新”

参考文献
ASCO Post: http://www.ascopost.com/News/59027 2018; July 5 2018. Last updated 9/14/2018
 

CAR-T细胞疗法可能对结肠直肠癌有效 (2018.9.22)

在结直肠癌中有可能应用CAR-T细胞疗法来自于以下的观察：从人体中取出结肠癌，从肿瘤中分离出T细胞，在实验室里培养它们，然后将它们放回患者体内，T细胞消除了所有转移灶。问题是选择什么样的肿瘤抗原，不会对宿主重要脏器产生毒性。

以往的实验证明，经过工程改造以表达嵌合抗原受体（CAR）的T细胞，针对鼠同源的结直肠癌抗原鸟苷酸环化酶C（guanylyl cyclade C, GUCY2C），用以治疗小鼠模型中的结直肠癌转移，对正常表达GUCY2C的鼠肠上皮无毒性。

研究者进一步检查了人特异的GUCY2C的单链可变片段，作为构建体来建立CAR-T细胞，靶向表达含GUCY2C的转移灶。这些针对人GUCY2C的鼠CAR-T细胞促进抗原依赖性T细胞活化，细胞因子产生，并且能在体外杀死表达GUCY2C的癌细胞，但对GUCY2C缺陷的癌细胞无杀伤作用。在同系小鼠模型中，靶向GUCY2C的鼠CAR-T细胞还能长期保护表达了人GUCY2C的鼠结直肠癌细胞的肺转移；能识别并杀死内源性表达GUCY2C的人结直肠癌细胞，对移植了人结直肠癌的小鼠，提供持久存活。研究者认为，他们已经鉴定了可用于治疗表达GUCY2C的转移性结肠直肠癌的人GUCY2C特异性CAR-T细胞治疗方法。

参考文献
Magee MS，et al.  Cancer Immunol Res 2018; DOI：10.1158 / 2326-6066.CIR-16-0362

 

贝伐单抗延长手术不能完全切除的卵巢癌病人的无进展生存期 (2018.9.16)

这是一个3期临床试验，共有1,873位卵巢癌病人参加，她们为3期（不能完全切除），或4期（减瘤手术）。她们分成3组，每组都接受6个周期的化疗，包括每三周一次的紫杉醇（175毫克/平方米）和卡铂（AUC＝6），各组接受的其他药物为 1）贯穿组, 贝伐单抗（15毫克/公斤），每3周一次，从第2到22周期；2）对照组，从第2-22周期加上安慰剂；3）启动组, 贝伐单抗（15毫克/公斤），只用于第2-6周期，然后，在第7-22周期加上安慰剂。

中位无进展生存期为10.3个月（对照组），11.2个月（启动组），和14.1个月（贯穿组），死亡进展风险比为0.908（95％置信区间 = 0.795-1.040）（启动组），和0.717（95% 置信区间 = 0.625-0.824；p＜0.001）（贯穿组）。在数据分析时，3组之间无总生存期的区别。

由于高血压而需要治疗的分别为16.5%（启动组）, 22.9%（贯穿组）,和7.2%（对照组） 。胃腸穿孔分别为1.8%（启动组）, 2.8%（贯穿组）,和2.6%（对照组） 。

结论是，使用紫杉醇和卡铂加上10个月的贝伐单抗，可将晚期卵巢癌的无进展生存期延长4个月。

美国食品和药物管理局（FDA）于2018年6月批准贝伐单抗加化疗作为初始手术后晚期卵巢癌患者的治疗方法。

参考文献

Burger A et al. N Engl Med 2011; 365:2473-83
FDA: https://www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm610664.htm

 

出口蛋白抑制剂显示对难治性骨髓瘤的活性 (2018.9.15)

特异性核输出蛋白抑制剂（selective inhibitor of the nuclear export protein）selinexor和地塞米松的联用对一些复发或难治性多发性骨髓瘤（multiple myeloma）患者产生良好的客观响应和临床受益。

Selinexor是细胞核输出蛋白1（XPO1）的选择性口服抑制剂。抑制这种蛋白质导致肿瘤的抑制蛋白在恶性细胞的细胞核中积累，导致恶性细胞的程序性细胞死亡（凋亡），但对正常细胞的影响很小。它具有全新的作用机制。

在临床1期试验中，共有84位病人参加，分成剂量递增阶段（59位骨髓瘤病人）和剂量扩展阶段（22位骨髄瘤和3位巨球蛋白血症病人）。在剂量递增阶段，当selinexor作为单一药物治疗时（40 或60毫克），它显示出很小的活性，客观响应率为4％。在剂量扩展阶段中，12名患者同时接受selinexor 45 毫克/平方米和每周两次的20 毫克地塞米松，每28天为一个周期。客观响应为50％（一个完全响应，5个部分响应）。一名患者具有最小的反应，三名患者疾病稳定，一名患者疾病进展，一名患者在疾病评估之前退出研究，但没有进展的证据。

最常见的3/4级副作用为血液系统，特别是血小板减少（45％）。

这个试验推荐2期临床试验的剂量为selinexor 45 毫克/平方米和每周两次的20 毫克地塞米松，以28天为一个周期。

参考文献
Chen C et al. Blood 2018; 131:855-63

 

微生物组作为胰腺癌的潜在治疗靶点 (2018.9.9)

最近一项研究报道了在小鼠的胰腺导管腺癌（PDA）模型中用抗生素，可以消除微生物组（microbiome）抑制免疫检查点蛋白PD-1。鉴于这一研究结果，研究者正在计划一项小型临床试验，以确定用抗生素方案治疗胰腺癌患者，是否会增加对免疫检查点抑制剂抗PD-1的敏感性。

在健康小鼠模型中，研究者发现荧光标记的细菌能从肠道迁移到胰腺，提示肠道微生物组可以影响胰腺微环境。但给患肿瘤的小鼠喂以口服抗生素来消除肠道细菌后，这些小鼠肿瘤的负荷减少约一半，表明细菌可能会促进胰腺癌的进展。在进一步的实验中，癌症小鼠中的肠道细菌先用抗生素消融，然后用来自健康或癌症小鼠的粪便重新填充。结果是，用来自癌症小鼠的粪便重新填充的小鼠使肿瘤加速生长，而那些用健康小鼠的粪便重新填充的小鼠没有影响。

为了确定微生物组对免疫的影响，在小鼠胰腺癌模型中消除微生物组后，对其免疫细胞进行研究。结果发现肿瘤内T细胞增加，髓源性抑制细胞减少，癌症小鼠的PD-1表达增加，表明细菌有助于肿瘤微环境中的免疫抑制。口服抗生素和抗PD-1疗法的联用，则增强了小鼠中的CD4 和CD8 阳性的T细胞活化，这与人类疾病中观察到的免疫治疗改善存活相似。

在对人胰腺微生物组的测试中，研究者对12名PDA患者的肿瘤进行了测序。总体而言，PDA患者肿瘤样品的细菌组成比健康胰腺样品的细菌组成更多样化。他们发现有13种，最常见的是Proteobacteria（45％），Bacteroidetes（31％）和Firmicutes（22％）。另外，也发现了放线菌（1％）和假单胞菌属和伊丽莎白属。

研究者还从32名患有PDA和31名健康个体中获取了粪便样本，对两组之间的细菌组成进行比较。他们发现来自PDA患者的粪便样品的细菌成分比来自健康个体的样品更加多样化。具体而言，Proteobacteria，Synergistetes和Euryarchaeota在PDA患者中比在健康个体中显著地增加。革兰氏阴性的变形菌（Proteobacteria）占肠道细菌的约8％，而在胰腺微生物组中约占50％。而且在不同临床阶段（I期，II期和IV期）的PDA患者中细菌组成存在显著差异，这表明早期和晚期PDA之间的细菌群落也存在差异。

以上实验结果显示，通过抗生素消融微生物组可以增加小鼠对免疫治疗的敏感性，这也可能发生在PDA的患者，但是这个现象不一定发生于在其他肿瘤类型。据报道，在某些情况下，抗生素的使用可能反而会降低免疫反应。

该研究小组正计划启动一项概念验证性临床试验，以确定小鼠的发现是否会适用于人类。该试验将招募20名患有可切除胰腺癌的病人，他们将在手术前接受抗生素环丙沙星和甲硝唑治疗，然后接受抗PD-1治疗。抗生素疗程将持续约5周。

参考文献
Pushalkar S et al. Cancer Discov 2018; 8:403-16

 

基因测试可避免低风险乳腺癌的过长内分泌治疗 (2018.9.1.)

一种基因测试可以预测雌激素受体阳性的早期乳腺癌患者的低复发风险，从而避免内分泌治疗延长至5年以上。

这个方法被称为乳腺癌指数（BCI），测定11基因的逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）。该分析使用了与其他测试不同的基因。 这种方法也不同于为明确使用化疗决策而开发的方法。

这是一项事后分析，样本来自于1976年至1990年的1,780名斯德哥尔摩临床试验低风险早期乳腺癌患者，她们随机接受他莫昔芬治疗（2或5年）或根本没有辅助治疗。 后者代表了疾病的自然转归。这些患者的20年乳腺癌特异性存活率为98％，通过对这些病人的肿瘤病理标本进行BCI检测，发现了在17年随访后，乳腺癌特异性存活率至少为90％但从未接受过任何辅助全身治疗患者的BCI范围。然后使用统计学风险模型来评估BCI预后信息是否独立于传统的临床和病理因素。

最近的TALORx 试验报道显示可帮助雌激素受体阳性HER-2阴性的早期乳腺癌患者避免化疗; 测定BCI或可发现低复发风险的乳腺癌患者, 避免内分泌治疗延长至5年以上, 从而避免不必要的副作用。进一步的应用还有待于今后的临床试验。

参考文献
Poage GM et al. ASCO 2018; abstr 516

 

口服紫杉烷治疗乳腺癌反应率和耐受性均良好 (2018.8.25)

在2018年ASCO年会上, 两项多中心II期临床研究显示，在转移性乳腺癌中，口服紫杉烷tesetaxel有显著的单药活性。

据制药公司的研究者介绍，与紫杉醇和泰素不同的是，tesetaxel具有对抗p-糖蛋白过度表达的肿瘤的活性。p-糖蛋白的外排泵调节胃肠道吸收以及化疗耐药性。由于tesetaxel不被p-糖蛋白从胃腸道泵出，因此不需要静脉注射。该药物也比其他紫杉烷更具生物利用度，溶解度高（因此不需要增溶剂，因而减少了副作用的机会），半衰期约为8天（在21天的一个周期中，能保持长时间的活性状态 ）。

在II期TOB203临床试验中, 有46名HER2阴性转移性的乳腺癌患者，她们在一线治疗中接受tesetaxel作为单一药物。口服药物每3周给药一次，在21天一个周期的第1天，口服27毫克/平方米的剂量；有一组病人在随后的周期中，剂量增加至35毫克/平方米，视耐受性而定。没有人给予预防性抗过敏药。

ASCO的报告，集中在这项试验中的38例雌激素受体阳性患者，她们都在手术后接受过辅助化疗（包括68％的病人接受了紫杉醇），脏器转移的中位数为2个，87％病人有内脏转移。

治疗的终了目标为响应率。作为第一线单药治疗，tesetaxel在45％的患者中产生了客观响应，另有37％的患者疾病稳定，临床受益率为82％。客观响应与过去是否接受过紫杉醇无关。中位响应持续时间为10.9个月，中位无进展生存期为5.4个月。

副作用与常规报道的静脉注射紫杉烷类药物相比，没有超敏反应，秃发和神经病变较少。在未接受剂量递增治疗的24例患者中，≥3级不良事件的发生频率较低：中性粒细胞减少最常见，≥ 3级见于25％; 发热性中性粒细胞减少发生率为4％（1例患者），3级神经病变发生率为4％（第12周期后）；少量秃发的发生率为18％。对于剂量上升至35 毫克/平方米的患者，≥ 3级中性粒细胞减少发生率为43％，≥ 3级级神经病变发生率为29％。

一项多中心随机III临床研究（CONTESSA）正在进行中: 对于HER2阴性，激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌患者，将tesetaxel加减量的卡培他滨与单独使用的标准剂量的卡培他滨相比较。这项研究将为转移性乳腺癌患者提供更多选择。

参考文献
Seidman AD et al. J Clin Onc 2018; 36: suppl 1042

 

30岁以上的女性宫颈癌筛查可以不需要子宫颈涂片  (2018.8.25)

美国预防服务工作组（USPSTF）在最新建议中表示:

  • 21-29岁的女性每三年应接受子宫颈抹片检查 （不变）
  • 30-65岁的女性可以每五年进行一次HPV（人乳头瘤病毒）检测（新的改变），或者每三年进行一次宫颈抹片检查（不变），或者每五年一次HPV和同时检测宫颈抹片检查（不变）
  • 65岁以上女性, 若已有足够的事先筛查，而且没有其他高宫颈癌风险, 可以停止筛查（不变）
  • 21岁以下的女性不建议测试。
参考文献
https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/Page/Document/RecommendationStatementFinal/cervical-cancer-screening2

 

“肿瘤治疗领域”与紫杉醇联合治疗可提高复发性卵巢癌的生存率 (2018.8.19)

这是一个2期临床试验（INNOVATE）, 一项前瞻性的单臂研究，测试 “肿瘤治疗领域”(Tumor Treating Fields) 与紫杉醇联用，在复发性卵巢癌病人中的可行性，安全性和初步疗效。 肿瘤治疗领域是一种癌症疗法，它使用特定频率，持续性的低强度电場，来破坏细胞分裂，抑制肿瘤生长并导致受影响的癌细胞死亡。

一共有31位复发的卵巢，输卵管和原发性腹膜癌病人参加，中位年龄为60岁，77％肿瘤为浆液性和第三期；所有的患者都接受过铂类化疗，97％接受过泰素类，58％还接受过脂质体多柔比星。

肿瘤治疗领域是自我管理和非侵入性的。 肿瘤治疗领域为持续性200千赫兹，传感器连接到小型便携式医疗设备，然后固定到腹部。患者每天18小时佩戴该装置以在整个治疗期间持续递送。3个月的中位遵守率为77％（平均每天14小时）。紫杉醇为每周80毫克/平方米，连续8周，然后改为每4周接受3周的治疗。

肿瘤治疗组（31位病人）中位无进展生存期为8.9个月（95% 置信区间 = 4.3-尚未达到），肿瘤治疗领域组的一年中位生存率为61％（95% 置信区间 = 37-78）。肿瘤治疗组的部分响应为7人（23％），疾病稳定为13人（42％）。与历史对照相比, 在一项涉及1,640例复发性卵巢癌患者的III期临床试验的荟萃分析中，第四次复发患者的无进展生存期为4.4个月，中位总生存期为6.2个月。

肿瘤治疗领域相当安全，病人可耐受。最常见的副作用为皮肤性（90％），其中2人为三级皮肤炎，其中一人中断了治疗。3-4级副作用为17人（55％）。最多见的3-4级副作用为血液和淋巴糸统（9人），贫血（4人）和中性粒细胞减少（3人）。

肿瘤治疗领域已经在多种肿瘤类型中进行了测试。 国家综合癌症网络（NCCN）成为第一个在2018年3月更新其胶质母细胞瘤治疗指南中支持肿瘤治疗领域常规前线使用。

参考文献
Vergote I et al. Gynecol Oncol. doi: 10.1016/j.ygyno.2018.07.018.

 

通过验血可能提早5年检测到肾癌 (2018.8.18)

肾细胞癌被早期诊断时, 可以通过手术而治愈， 因此，早期诊断是治愈的关键。一项试验发现，测量血液中称为肾损伤分子-1（kidney injury molecule, KIM-1）蛋白质分子的水平，可以发现一个人是否更有可能在接下来的5年内患上肾癌。

已有证据显示肾损伤分子-1在肾癌患者的血浆中升高。 这项试验的目的是测试血浆肾损伤分子-1是否可以成为临床诊断前检测肾癌的方法。

该研究使用的样本来自190例肾癌诊断之前（最多五年）的血浆, 相比于一般群体的190个对照者（出生日期，献血日期，性别和国家的情况相匹配）, 来测量两组人群血浆中肾损伤分子-1浓度。作者应用条件性逻辑回归和可塑性参数生存模型,来评估血浆肾损伤分子-1浓度与肾癌风险和生存之间的关联。结果显示, 肾损伤分子-1浓度增倍与190名发展为已知肾癌有关联; 相比之下，190名对照者没有这种关联。

数据还显示，肾损伤分子-1浓度越高，患肾癌的风险就越高。另外，在患有肾癌的人中，肾损伤分子-1水平与较差的存活率相关，因为血液中含量最高的人，存活也较短。

参考文献
Scelo G et al. Clin Cancer Res 2018; doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1496

 

Talimogene Laherparepvec与易普利姆玛联合用于晚期黑色素瘤的疗效和安全性 (2018.8.12)

这是第一个随机临床试验，用以评估一个检查点抑制剂（易普利姆玛）加上溶瘤病毒（Talimogene Laherparepvec）的治疗效果。198名病人为IIIB至IV期不能手术切除的黑素瘤，具有不超过一个先前治疗（若BRAF为野生型），或不超过两个先前治疗（若有BRAF突变），其肿瘤大小可测量，也可以接受注射治疗，并且没有症状性的自身免疫疾病，或明显的临床免疫抑制。

他们以1:1随机分配为或者单独接受易普利姆玛（单独组，100名），或者易普利姆玛加Talimogene Laherparepvec（联合组，98名）。 Talimogene Laherparepvec治疗在第一周开始（第一剂量，≤ 4× 106毫升空斑形成[ plaque-forming unit] 单位/ 毫升; 在3周后，每两周接受4毫升×≤ 108单位空斑形成单位/ 毫升）。

易普利姆玛（3毫克/公斤，每3周一次，最多四个剂量）在单独组，于第一周开始，在联合组，则在第6周开始。临床试验主要终点是根据免疫相关反应标准评估的客观响应率。结果显示, 客观响应率为38名（39％，联合组）和18名（18％，单独组）。（比值比 [odds ratio] =2.9; 95％CI，1.5〜5.5; p = .002）。反应不仅限于注射病灶; 内脏转移灶的缩小，在联合治疗组内为52％，在易普利姆玛组患者内为23％。

常见的副反应包括疲劳（联合组59％; 单独组42 ％），发冷（53％相对于3％）， 和腹泻（42％相对于35％） 。 3级或大于3级的副反应发生率分别为45％和35％。联合组中有3名患者患有致命性副反应; 但都与治疗无关。

这些数据表明，Talimogene Laherparepvec与易普利姆玛联合, 比易普利姆玛有更大的抗肿瘤活性，且无安全性的顾虑。

参考文献
Chesney J et al. J Clin Onc 2018; 36: 1658-67

 

Nivolumab和易普利姆玛联用在晚期肾癌中，生存率胜过舒尼替尼 (2018.8.11)

这是一个3期临床试验，一共有1,096位从未接受过治疗的透明细胞晚期肾细胞癌病人，患者以1：1的比例随机分配，一组病人（550名）每3周接受静脉注射Nivolumab（每公斤体重3 mg）加易普利姆玛（每公斤体重1 mg），共4次，然后每2周注射Nivolumab（每公斤体重3 mg）；另一组病人（546名）每天口服一次舒尼替尼（50 mg），持续4周，休息2周（每6周为一个周期）。主要终了目标是中度或高度预后风险不良患者的总生存率（α水平，0.04），客观缓解率（α水平，0.001）和无进展生存期（α水平，0.009）。 中危和高危患者分别为425名（Nivolumab和易普利姆玛）和422名（舒尼替尼）。中位随访时间为25.2个月，18个月总生存率为75％（Nivolumab和易普利姆玛）（95％置信区间= 70-78），相对于60％（舒尼替尼）（95%置信区间 = 55至65）; 中位总生存期为未达到（Nivolumab和易普利姆玛），相对于26.0个月（舒尼替尼）（死亡风险比为0.63; p < 0.001）。客观响应率为42％对27％（p < 0.001），完全响应率为9％对1％。中位无进展生存期分别为11.6个月和8.4个月（疾病进展或死亡的风险比 = 0.82; p = 0.03，根据预先设定的0.009无显著性阈值）。

3级或4级副作用分别别250名患者（46％, Nivolumab和易普利姆玛）相对于335名（63％, 舒尼替尼）。由于相关副作用导致停药的发生在22％相对于12％的患者中。

结论是, 在先前未治疗的中危和高危晚期肾细胞癌患者中, Nivolumab加易普利姆玛的总生存率和客观缓解率显著高于舒尼替尼。

参考文献
Motzer RJ et al. N Engl J Med 2018: 378: 1277-90 

 

肺癌手术前使用抗PD-1抑制剂 (2018.8.5)

在这项初步研究中，未经治疗的，可手术切除的早期（I期，II期或IIIA期）非小细胞肺癌成人,共接受两次术前PD-1抑制剂nivolumab（每2周静脉注射, 剂量为3mg / kg体重），在第一次剂量后约4周进行手术。该研究的主要终点是安全性和可行性。

在手术清除的21个肿瘤中，20个完全切除。 在这20例切除的肿瘤中，有9例发生了完全的病理响应（45％）。病理响应在PD-L1阳性和PD-L1阴性肿瘤中均发生。完全病理响应与治疗前肿瘤突变负荷之间存在显著相关性。在评估的9名患者中，有8位在PD-1阻断后，他们的肿瘤和外周血中的T细胞克隆数量都增加。在一个取得完全病理响应的病人中，与突变相关的新抗原特异性T细胞克隆，在治疗2至4周后的外周血中迅速扩增；而其中一些克隆在给nivolumab之前，并未能检测到。

结论是，肺癌手术前使用nivolumab具有可接受的副作用，并没有延迟手术，而且在45％的切除肿瘤中诱导了主要的病理响应。肿瘤突变负荷可预测对PD-1阻断的病理响应。

参考文献
Forde PM et al. N Engl J Med 2018;378:1976-86

 

一种利用癌症本身脆弱环节的新治疗策略 (2018.8.4)

如何发现肿瘤细胞的脆弱部分来研制新的治疗方法，是最近一篇文章的课题。细胞中一种叫做Rad52的分子可以修复在某些癌症中累积的特异的受损DNA。未来的治疗方法可以抑制Rad52，从而剥夺癌细胞的这种修复机制。

当细胞分裂时，一个称为共同易碎位点（common fragile site）的DNA区域容易破裂，它是肿瘤细胞染色体重组的热点。有一个编码称为FANCM的蛋白质，它能保护这个区域。但在某些肿瘤，如三阴性乳腺癌中，研究者发现存在FANCM的缺陷，肿瘤细胞不得不利用另一种机制修复DNA：这个称为Rad52的蛋白质介入修复这些肿瘤中的DNA损伤。使人意外的是，Rad52在健康细胞中不起重要作用。

接下来，研究人员测试了如果阻止Rad52在FANCM缺陷细胞中的作用会发生什么。结果是，细胞在常见的脆弱部位积累了双链断裂。由于没有办法修复这些修补，细胞就死亡。小鼠模型中的实验表明，抑制FANCM肿瘤中的Rad52可显着降低肿瘤细胞的生长。

当细胞因两种缺陷的组合而死亡时，这种现象称为合成致死性（synthetic lethality）。只有同时具有这两种缺陷的细胞才会死亡，即是说，仅抑制Rad52的药物不会损害健康细胞，因为健康细胞有足够的FANCM。只有FANCM缺陷的细胞，如在一些三阴性乳腺癌，抑制Rad52才会导致细胞死亡。

利用合成致死性正在成为癌症药物设计的重要策略。美国食品和药物管理局最近批准了几种名为PARP抑制剂的药物，它们也利用合成致死性来杀死具有BRCA突变的肿瘤。

参考文献
Wang H et al. Nature Communication 2018; 9: 2791

 

早期试验显示奥拉帕尼加上Vistusertib对子宫内膜癌和其他一些癌症有希望 (2018.7.29)

根据一项I期临床试验，PARP抑制剂奥拉帕尼（Olaparib）与mTORC1 / 2抑制剂（vistusertib）的组合是可耐受的，并且在子宫内膜癌，卵巢癌和三阴性乳腺癌中具有活性。

该临床试验共招募了74名患者, 包括复发性子宫内膜腺癌（32％），复发性三阴性乳腺癌（27％），或复发性高级浆液性或有害BRCA突变的卵巢/原发性腹膜/输卵管癌（41％）。大约四分之三的患者为白人，中位年龄为60岁。大多数患者（84％）为BRCA突变阴性，先前接受过中位数为4线的治疗。

有两个不同的剂量递增计划，一个连续给药，另一个使用间歇性给予vistusertib。连续给药方法的剂量限制毒性包括3级皮疹，粘膜炎，4级血小板减少症和过敏反应。剂量递增第三阶段剂量: 奥拉帕尼200毫克, 每日两次; vistusertib 50毫克, 每日两次，将是是推荐的II期试验的剂量。

在间歇性给药组中，剂量限制性毒性包括3级中性粒细胞减少症，高血糖症和疲劳。推荐的II期剂量为奥拉帕尼300毫克，每日两次；vistusertib 100毫克，每天两次，服2天，休息5天。

在64名可评估的患者中，总体反应率为19％，临床受益率为47％。中位受益期为14个月。 22例子宫内膜癌患者的反应率最高，为27％，卵巢癌患者为20％，三阴性乳腺癌患者为6％。

显然, 这项早期试验显示奥拉帕尼加上Vistusertib对子宫内膜癌有活性, 这种组合具有中等毒性。问题是传统的mTOR抑制剂是否也会起作用，显然需要进一步测试这种类似组合的活性。

参考文献
Westin SN et al. J Clin Oncol 2018; 36 (suppl; abstr 5504)
 

美国肝癌死亡率的上升 (2018.7.28)

根据疾病预防控制中心的数据，美国每年约有22,000名男性和9,000名女性患上肝癌。从2000年到2016年，大多数种族, 族裔群体以及男性和女性的肝癌死亡率都有所增加，总体而言，美国25岁及以上成年人的年龄调整死亡率从2000年的7.2人/每10万人, 增加到2016年的10.3人¸ 增长了43％。（2016年年龄调整后的肝癌死亡率为男性每10.5例/10万人，女性为6.3人）, 它从美国癌症死亡的第九大原因上升到2000年至2016年间的第六大原因。根据美国癌症协会的数据，在诊断后五年内，只有五分之一的肝癌患者仍然活着。肝癌死亡率随着年龄增长而上升，75岁及以上的人群死亡率为40.2。

某些州或种族群体的死亡率可能更高，差异可能是由于主要危险因素的流行程度不同, 包括饮酒和抽烟，乙型或丙型肝炎感染, 以及糖尿病。根据美国国家癌症研究所的数据，肥胖的增加也可能导致肝癌，子宫内膜癌和胰腺癌的死亡率上升。

参考文献  
https://www.cdc.gov/cancer/liver/index.htm

 

接受术前治疗的HER2阳性或三阴性乳腺癌可避免前哨淋巴结活检 (2018.7.22)

两项新的临床试验表明，对于一些HER2阳性乳腺癌或三阴性乳腺癌（TNBC）患者, 手术前接受前身治疗后，可以安全地避免前哨淋巴结活检。

第一项临床研究包括90名HER-2阳性乳腺癌或TNBC患者，目的是确定患者的腋窝淋巴结状态是否与乳腺病理完全反应（pCR）相关, 和是否可以避免腋窝淋巴结手术。

研究发现，在治疗前，54名（54/90, 60％）女性无临床证据提示腋窝淋巴结有可疑转移（超声诊断，为cN0）病; 其余36人（36/90, 40％）腋窝淋巴结有临床转移（N1）。

在cN0患者中，23例（23/54，42.5％）患者在术前治疗后, 乳腺取得病理完全反应; 52例（52/54，96.3％）无腋窝淋巴结转移。

在前身治疗后仍然有残留腋窝淋巴结转移的两名患者（2/54，3.7％）中，没有一名患者在乳房中达到病理完全反应。

在36名患有N1疾病的患者中，17例在术前治疗后, 乳腺具有病理学完全反应（17/36 ，47.2%）。对于这些患者中的13名（13/17，76.5％），腋窝淋巴结中没有残留疾病的证据。

在没有病理完全反应的19名 (=36-17) 患者中，7名患者没有残留腋窝疾病（7/19，36.8％）, 这显著高于取得病理完全缓解的患者（P = .02）。研究发现，乳腺病变完全反应的女性比没有取得病理完全反应的女性, 更不会检测到淋巴结转移阳性，相对风险为0.35（95％置信区间 = 0.13-1.00）。

第二项研究包括298例接受术前治疗的cN0乳腺癌患者（cN0被定义为在超声上没有可疑的腋窝淋巴结，或PET/CT阴性，或在细针抽吸时没有肿瘤细胞）, 258名患者（86.6％）前哨淋巴结阴性。肿瘤亚型与阴性前哨淋巴结有关联：在139例激素受体（HR）阳性/ HER2阴性肿瘤患者中，104例为前哨淋巴结阴性（74.8%）；在54例HER2阳性/ HR阳性肿瘤患者中，有50例（92.6%）为前哨淋巴结阴性；，39例HER2阳性/ HR阴性肿瘤患者中，39例（100％）为前哨淋巴结阴性；66例TNBC患者中，有65例（98.5％）为前哨淋巴结阴性。研究表明，对术前治疗反应良好的TNBC或HER2阳性乳腺癌患者前哨淋巴结肿瘤细胞的风险较低，因此可以免于前哨淋巴结活检。

乳腺肿瘤在核磁共振成像中的放射学完全反应（rCR）是另一个预后指标：125例患者中有119例（95.2％）取得rCR者,其前哨淋巴结为阴性。

参考文献
Sisó C et et. 2018 European Breast Cancer Conference abstr 104
Van der Norodaa et al. 2018 European Breast Cancer Conference abstr 20

 

重组脊髓灰质炎病毒治疗可增加胶质母细胞瘤患者的生存率 (2018.7.21)

胶质母细胞瘤是一种难以治疗的疾病，是所有恶性脑肿瘤中最常见的疾病。即使采用积极治疗，新诊断的人通常存活不到20个月，而复发的人通常在一年内死亡。

根据一项最近早期临床试验结果，重组脊髓灰质炎病毒改善了胶质母细胞瘤患者的生存期。

PVS-RIPO (Polio Virus-recombinant oncolytic poliovirus, 重组溶瘤脊髓灰质炎病毒)由NCI生产，通过基因修饰, 脊灰炎病毒的内部核糖体进入位点（IRES）被人类鼻病毒2型的IRES取代, 从而消除脊灰炎病毒的神经毒力, 成为非致病性的口服脊灰炎病毒Sabin 1型。PVS-RIPO识别脊灰炎病毒受体CD155, CD155在实体肿瘤细胞和肿瘤微环境的主要组分中广泛表达。在试验中，为了安全起见，在神经外科重症监护室或神经降压装置中进行治疗，在390分钟的过程中以0.5ml/hr的输送速率进行。该研究确定了5.0 x 107 TCID50的病毒载量作为PVS-RIPO的理想剂量。根据报告，更高的剂量需要长期使用类固醇 。

杜克大学的研究人员于2012年开始进行第一阶段试验，以测试改良病毒治疗的安全性，并尝试确定正确的剂量。外科医生在每个患者的大脑中植入导管后，少量基因重组脊灰炎病毒被直接注入肿瘤。该病毒旨在针对肿瘤细胞并引发免疫系统的反应。

61名患者有复发性疾病, 接受PVS-RIPO。总体存活率在24个月时达到21％的平台期（95％置信区间，11至33），持续36个月。即是说, 接受过该病毒治疗的患者中有21％, 在三年后仍然存活，而接受标准化疗的患者一般仅为4％。

最常见的3级不良事件是高血糖，淋巴细胞减少和偏瘫。

美国食品和药物管理局已在2016年批准重组溶瘤脊髓灰质炎病毒PVS-RIPO作为复发性多形性胶质母细胞瘤患者的潜在治疗方法。也有人正在研究在乳腺癌和黑色素瘤中应用相同的方法。

参考文献
Annick Desjardins, et al. N Engl J Med 2018; 379:150-61

 

21基因检测提示大多数早期乳腺癌病人可以避免化疗  (2018.7.15)

III期临床试验TAILORx显示，大多数患有激素受体阳性，HER2阴性，腋窝淋巴结阴性的早期女性乳腺癌，并且乳癌复发评分（OncotypeDX®）为中等分数，她们手术后并不需要化疗。

根据先前研究的结果，乳癌复发评分（21基因表达检测）用于提供10年内乳腺癌复发风险的预后信息，并预测哪些患者最有可能从化疗中获益。低分（0-10）的女性通常只接受激素治疗，而高分（26-100）的女性接受激素治疗和化疗。对于中等评分为11-25的女性，最佳治疗方法存在不确定性。

TAILORx临床试验的主要发现:

这项试验有10,273人参加，其中，6,711例患者的复发评分为11-25。 肿瘤为1.1至5.0 厘米，或0.6至1.0厘米但病理分化为中级或高级。 所有患者均接受激素加化疗（含有紫杉醇或蒽环类药物）或单用激素治疗。 90％的绝经后妇女接受了芳香酶抑制剂，15％的绝经前妇女接受了卵巢抑制。 该试验旨在显示内分泌治疗的非劣效性,  通过不拒绝平等性（免去化疗的危险因素最高可达1.322）。  最终的分析基于836例无侵袭性疾病事件的生存。

在中位随访7.5年时，该研究达到其预先设定的终点，表明单独激素治疗对乳腺癌复发评分为11-25的女性的疗效并不低于（不劣于比较）化疗加激素治疗。两个治疗组的9年无疾病生存率（83.3％对84.3％），远处复发率（94.5％对95.0％）和总生存率（93.9％对93.8％）相似。另一项重要发现是鉴定了确实具有化疗益处的群体: 年龄在50岁或以下且乳腺复发评分为16-25的女性。

该研究还发现，无论年龄或其他临床因素如何，复发评分为10分或以下的女性单独使用激素治疗的复发率非常低。此外，尽管接受化疗和激素治疗，复发评分为26或更高的患者远处复发率为13％。

这些结果提示, 以下女性可以避免化疗: 所有年龄超过50岁的乳腺癌，若激素受体阳性，HER2阴性，淋巴结阴性，复发评分为0至25; 所有50岁或以下的乳腺癌，激素受体阳性，HER2阴性，淋巴结阴性，复发评分为0至15。

该研究经费主要来自美国国国家癌症研究所。此外, 乳腺癌研究基金会，Komen基金会和美国邮政服务乳腺癌邮票提供了额外的支持。 ECOG-ACRIN癌症研究小组设计并开展了该研究。

参考文献
Sparano JA et al. N Engl J Med 2018; 379: 111-21

 

血液检测早期肺癌的高特异性 (2018.7.14)

肺癌是美国癌症相关死亡率的主要原因。然而，当肺癌早期诊断时，存活率显著提高。尽管美国预防服务工作组（USPSTF）已建议对具有显著吸烟史者进行低剂量CT扫描（LDCT）年度肺癌筛查，但筛查未得到充分利用，吸烟者筛查率低于2％。

人们希望使用外周血筛查肺癌（liquid Biopsy）, 以提高肺癌筛查率。目前, 外周血的无细胞DNA（cfDNA）的分析被批准用于晚期非小细胞肺癌患者, 以选择EGFR靶向疗法（cobas EGFR突变试验）。然而，无细胞DNA分析在肺癌早期检测中的作用尚未确定。

循环无细胞基因组图谱（Circulating Cell-Free Genome Atlas, CCGA）是一项前瞻性，多中心，观察性研究，是迄今为止开展的最大规模研究，旨在开发无细胞DNA的早期癌症检测的液体活检。该研究目前已招募了15,000名计划中的10,012名，来自美国和加拿大的141个地点, 其中包括最近诊断为癌症的人群以及对照组 (没有已知的恶性肿瘤)（70％患有癌症，30％没有癌症）。该报告是CCGA首批预先计划的子研究之一，共有1,627名参与者的血液样本: 878名新诊断的未治疗癌症患者 (包括127名肺癌患者), 跨越20种所有临床阶段的肿瘤类型。

使用外周血无细胞DNA检测，运用以下三种测序方法，这些方法旨在检测癌症定义信号（突变和其他基因组变化），以用于早期癌症检测。

  • 靶向测序: 检测基因组特定区段中的体细胞（非遗传）突变，例如单核苷酸变体和小插入或/和缺失。
  • 全基因组测序: 检测基因组中的体细胞基因拷贝数变化。
  • cfDNA的全基因组亚硫酸氢盐测序: 检测cfDNA甲基化的异常模式（表观遗传变化）。

在这项初步研究中，作者探索了上述三种不同方法检测127名I-IV期肺癌患者的的可能。在所有检测中都检测到了表明肺癌的生物信号, 这些信号可以相互比较，并且信号强度随着癌症阶段而增加。

靶向测序的特异性为98％，检测到51％的早期（I-IIIA期）肺癌和89％的晚期（IIIB-IV期）肺癌。全基因组测序检测到38％的早期癌症和87％的晚期癌症。全基因组亚硫酸氢盐测序具有相似的功效，检测到41％的早期肺癌和89％的晚期癌症。在腺癌，鳞状细胞癌和小细胞肺癌的测定都有相似的敏感性。误报率很低。在没有癌症的580名对照参与者中，不到1％（5名）在所有三种测定中都有类似癌症的信号，其中两名随后被诊断为患有癌症。这显示了这些方法检测早期癌症的可能性。

结论是，根据CCGA研究的初步结果，可以使用基因组测序从简单的血液样本中检测出早期肺癌. 并具有高度特异性。作者计划进一步优化检测, 并在更大的人群中验证结果。

参考文献
Oxnard GR et al. J Clin Oncol. 2018; 36(suppl; abstr LBA8501)

 

空乘人员的癌症发病率可能更高 (2018.7.8)

一项新的研究提示，美国乘务员可能比其他美国人更容易患上几种类型的癌症，包括乳腺癌，子宫癌，子宫颈癌，甲状腺癌和皮肤癌。这项研究首次显示所研究的多种癌症的患病风险更高。

研究人员在2014-2015年询问了5,366名空乘人员和2,729名具有相似社会和经济背景的成年人(National Health and Nutrition Examination Survey,  NHANES)，无论他们是否曾被诊断患有癌症。与其他成年人相比，乘务员患乳腺癌的可能性增加了51％；黑色素瘤风险增加了一倍以上；被诊断患有非黑色素瘤的皮肤癌的可能性增加了四倍多。女性中的非黑色素瘤皮肤癌随着工作年限的增加而升高，表明该疾病风险与工作相关。

虽然这些结果证实了早些的研究：即空乘人员的工作与某些癌症风险增加有联系，尤其是乳腺癌和皮肤恶性肿瘤，但该研究并不是证明这项工作是否或如何直接导致肿瘤; 该研究也无法说明在参与者开始担任空乘人员之前或之后是否发生了肿瘤，以及癌症的存活率。

研究人员指出，长期以来，科学家们一直怀疑乘务员的癌症风险是否可能会受到高海拔地区的辐射，轮班工作而扰乱睡眠周期，以及机舱空气质量的影响。但也有人指出，空乘人员相对健康，比一般人群更有可能寻求医疗保健，因此，癌症检测发生率虽更高，但因为他们参与筛查计划并得到更快的治疗，死亡率更低。

参考文献
McNeely E et al. Environmental Health 2018; 17:49

 

术后辅助化疗（改良的FOLFIRINOX）使已切除的胰腺癌病人生存改善 (2018.7.7)

根据2018年ASCO年会上报导的III期临床试验（PRODIGE 24 / CCTG PA.6），改良的FOLFIRINOX作为术后辅助治疗, 使已切除胰腺癌患者总体生存率达到至今最长。

PRODIGE 24 / CCTG PA.6是一项基于法国的多中心研究，有493名可切除的胰腺癌患者参加。将FOLFIRINOX（5-氟尿嘧啶，甲酰四氢叶酸，伊立替康，奥沙利铂）与标准的吉西他滨比较。对照组在每周期 (28天) 的第1, 8和15天接受吉西他滨, 共6个周期 (6个月); 试验组接受改良的FOLFIRINOX（奥沙利铂85 毫克/平方米，甲酰四氢叶酸400 毫克/平方米，伊立替康毫克/平方米）第1天，加上5-FU，2,400毫克/平方米/46小时），每14天一次, 共12个周期 (6个月)。治疗的终了目标为无进展生存期。

中位随访30.5个月后，使用改良的FOLFIRINOX治疗导致切除后胰腺癌总生存期为54.4个月，而吉西他滨为35.0个月（风险比率 = 0.64; P = .003）。中位无病生存率分别为21.6个月和12.8个月（风险比率 = 0.58; P < .0001）。

然而，改良FOLFIRINOX的毒性要高得多,  3/4级不良事件发生在该组的为75.75％，而吉西他滨组为51.5％,包括每组12％的4级事件，吉西他滨组有1例中毒死亡。最常见的3/4级毒性包括腹泻（18.6％对3.7％; P < .001），疲劳（11.0％对4.6％; P = .014），感觉周围神经病变（9.3％对0％; P < .001），呕吐（5.0％对 1.2％; P = .039）和粘膜炎（2.5％对0％; P = .014）。FOLFIRINOX治疗方案应仅考虑适合耐受的患者。

参考文献
Conroy T et al: 2018 ASCO Ann Meeting. Abstr LBA4001

 

有希望能够“冻结”癌细胞而阻止它们蔓延的药物 (2018.6.30)

癌细胞能从其原发的脏器而转移到他处是它的一个重要特性，而一旦转移到其他脏器，宿主的生存就大大减少；而脏器广泛转移，是造成器官破坏和死亡的根本原因。但癌细胞这种运动转移的调节和控制是多重性的，迄今为止，所针对该途径的靶向治疗多无成功。

最近一篇文章报导利用小分子的特性来探测和选择性调节细胞的运动。科学家利用黄酮类化学物（flavonods）作为基本结构而发展小分子，起始的小分子是染料木黄酮（genistein），再进一步发现了一种称为KBU2046的化合物，它可以在体外抑制细胞的移动和侵袭。在小鼠模型中，通过口服，它可以抑制四种不同类型人癌症（乳腺癌，结肠癌，肺癌，前列腺癌）在动物中的细胞扩散，减少骨髂破坏和延长生存，而这仅需纳摩尔（nanomolar）的浓度。通过复杂的分子，细胞和系统分析，KBU2046吸引清洁细胞的特定蛋白质, 通过与 “伴侣杂合体”（chaperon heterocomplex）结合, 选择性地改变调节细胞移动的蛋白质, 抑制其流动性, 而本身没有任何副作用。

 

最终，研究的目标是开发一种治疗方法，可以在疾病的早期给予患者治疗，以防止癌症转移。还需要做更多的工作来证明它可以有效治疗癌症患者。

参考文献
Xu L et al. Nature Commuicat 2018; 9:2454

 

Dacomitinib改善具有EGFR突变的非小细胞肺癌的总生存期 (2018.6.24)

第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）Dacomitinib用于尚未接受过治疗的非小细胞肺癌患者（都有活性EGFR突变: 外显子19缺失或外显子21 L858R），与吉非替尼相比，改善了总生存期。

第一代EGFR TKI（包括吉非替尼和厄洛替尼）在反应率，无进展生存期和生活质量都优于化疗。但是至今，没有一个临床试验能够证明总生存率的改善; 在吉非替尼和厄洛替尼的直接比较试验中，总生存期也没有显著改善。

ARCHER 1050临床试验先前报道了Dacomitinib比起吉非替尼来，在无进展生存期方面有显著改善。最近的分析包括总共452名新诊断为非小细胞肺癌, 并有活性EGFR突变的患者的总生存率数据。Dacomitinib（227例）和吉非替尼（225例）患者之间的特征总体上平衡良好。中期分析的结果包括31.1个月的随访。

Dacomitinib的中位生存期为34.1个月，而吉非替尼为26.8个月，风险比为0.760（95％置信区间 = 0.582-0.993; P = 0.0438）。在30个月时，Dacomitinib的总生存率为56.2％，吉非替尼的总生存率为46.3％。疾病进展到脑转移分别为1位（Dacomitinib）和11位（吉非替尼）。

Dacomitinib是第一个显示与另一种EGFR TKI进行比较时，总生存期有显著改善。

参考文献
MOk TS et al. J Clin Onc 2018; June 4. DOI: 10.1200/JCO.2018.78.7994

 

Polatuzumab vedotin与苯达莫司汀/利妥昔单抗组合改善弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗结果 (2018.6.23)

患有弥漫性大B细胞淋巴瘤的患者，在苯达莫司汀/利妥昔单抗（BR）组合中加用Polatuzumab vedotin,  可以改善完全缓解率（根据PET扫描），无进展生存期和总生存期 。  Polatuzumab vedotin是一种新型的抗体 – 药物偶联物，用于针对B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的CD79b 阳性细胞。

在这项研究中，80名复发/难治性滤泡性淋巴瘤, 和80名（不符合移植条件）弥漫性大B细胞淋巴瘤的患者, 被随机分配（1：1）至6个周期的BR或BR加polatuzumab vendotin （1.8 mg / kg）。

在弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中，根据PET扫描而确定的完全缓解率（由独立审查委员会确定）, 分别为40％（Polatuzumab+ BR）相对于15％（BR）（ P = 0.012） 。接受polatuzumab 联合治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者也有较长的中位无进展生存期（6.7个月相对于2个月; P < 0.0001）和中位总生存期（11.8个月相对于 4.7个月; P = 0.0008）。那些曾接受过2-3种治疗方案的患者, 使用polatuzumab 联合治疗后, 无进展生存期和总生存期都比接受BR者长。

两组滤泡性淋巴瘤患者的结果相似: 根据PET扫描而确定的完全缓解率分别为69％和63％; 而中位无进展生存期为17个月相对于17.3个月。

Polatuzumab vedotin加BR的耐受性良好，副作用包括血细胞减少，发热性嗜中性白细胞减少症和感染率都有增加。此外，周围神经病变也增加，但主要是低度且可逆的。

参考文献
Sehn LH et al. J Clin Oncol 2018; 36 (suppl; abstr 7507)

 

手术前接受放化疗提高胰腺癌患者总生存率 (2018.6.20)

美国临床肿瘤学会（ASCO）2018年有报道，手术前接受放化疗的胰腺癌患者与直接手术的患者相比，生存率有所提高。

这是PEROPANC-1的3期临床试验, 共有246例可切除的胰腺癌患者参加, 他们被随机分配到立即手术组或术前放化疗组, 两组在手术后均接受化疗，两组的术后化疗总量相等。术前放化疗方案由第1, 8和15天的吉西他滨（1,000毫克/平方米）（一个周期），与15次放射治疗（2.4 Gy）组合，在放化疗之前和之后, 放化疗组病人再接受一个周期的吉西他滨。 72％的直接手术组和62％的放化疗组患者进行了切除术（P = 0.065）。在接受切除的患者中，接受术前放化疗治疗的患者R0切除率较高（63％相比于31％; P  < .001）。

术前放化疗患者的中位总生存期为17.1个月，而直接手术者为13.7个月（p = 0.074）。术前治疗患者的无进展生存时间也较长（9.9个月相对于 7.9个月; 风险比率= 0.71; p = .023）。 在肿瘤成功切除的患者中，中位生存期的差异甚至更大：术前治疗组为42.1个月，直接手术组为16.8个月。术前放化疗的2年总生存率为42％，而直接手术的患者为30％。

次要终了目标也有利于术前放化疗组：中位无远处转移生存期为10.2相对于17.1个月（风险比率 = 0.63; p = .012）; 中位局部无复发生存期，中位数11.8个月，相对于术前放化疗组未达到（风险比率 = 0.47; p < .001）。

参考文献
van Tienhoven G et al. J Clin Oncol 2018;36: suppl; abstr LBA4002

 

Lorlatinib在ALK阳性非小细胞肺癌中显示出抗肿瘤活性 (2018.6.16)

根据今年美国癌症研究协会年会上发布的研究结果，Lorlatinib对有ALK激酶突变的非小细胞肺癌表现出抗肿瘤活性。

Lorlatinib是一个第三代ALK / ROS1酪氨酸激酶抑制剂，它能渗透中枢神经系统。

这是一个1/2期临床试验, 病人包括1) 曾接受过克里唑蒂尼（Crizotinib）作为唯一ALK TKI; 2) 先前用过 > 1种第二代ALK TKI治疗。研究人员并对循环游离DNA和肿瘤组织进行了分子分析，以确定先前接受ALK TKI治疗的分子相关性, 和接受2期lorlatinib的推荐剂量（每天100 mg）。

在2期试验中，他们包括来自1期扩展阶段的4个队列的患者: 曾仅接受过先前的克里唑蒂尼; 先前接受了克里唑蒂尼+化疗，或任何一种其他ALK TKI+/-化疗; 接受过两次ALK TKI，+/-化疗; 接受了三次ALK TKI+/-化疗。

研究人员收集了190例患者的基线血浆和188例患者的肿瘤组织 , 以分析血浆DNA的ALK突变， ALK突变聚焦的新一代测序面板（Molecular MD）被用来分析肿瘤组织DNA。

大部分（73％; 139人）血浆样本不含有可检测的ALK激酶结构域突变。45份样本（24％）血浆样本含有可检测的ALK激酶结构域突变，其中单个样本中检测到多达8个突变。6个样本（3％）不可分析。分析显示总共有75个ALK突变，其中27个是独特的。最常见的ALK突变包括G1202R（25％），F1174（15％），L1196M（15％），G1269A（11％）和I1171（8％）。

Lorlatinib在曾接受过克唑替尼（Xalkori）作为唯一ALK TKI治疗的患者中有效。在有ALK突变和未发现ALK突变的患者中，响应率都相当（73.3％vs. 72.1％）。

对先前用过一种或多种第二代ALK TKI治疗的患者, Lorlatinib也有效。然而，在这些病人中，检测到携带至少一种ALK突变的患者对洛索替尼的反应率相当高（61.2%）, 相比于无突变的26.4％。

分析循环游离DNA和/或肿瘤组织将有助于确定用lorlatinib治疗肺癌的有效性。

参考文献
Shaw AT et. AACR, 2018; abstr CT044

 

第一线免疫-化疗可成为转移性非小细胞鳞状肺癌治疗的新标准 (2018.6.10)

根据KEYNOTE-407试验，在第一线治疗中，将pembrolizumab与常规化疗联合使用可延长转移性非小细胞鳞状肺癌患者的中位总生存期。

这项III期试验KEYNOTE-407共有559名患者参加, 根据肿瘤PD-L1表达（<1％对≥1％）以及化疗种类（紫杉醇相比于白蛋白结合型紫杉醇）和地理（东亚与世界其他地区）分层。肿瘤组织中的PD-L1表达不是进入的先决条件。化疗方案为卡铂和紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇。病人被随机分配接受四个周期的化疗, 同时加上pembrolizumab 或安慰剂。化疗结束后，患者根据预定的方案接受了pembrolizumab或安慰剂作为维持治疗。安慰剂组中疾病进展的患者, 可以随时交叉接受pembrolizumab单药治疗。

中位随访为7.8个月。中位总生存期为11.3个月（化疗+安慰剂组）相比于15.9个月（免疫-化疗组）（风险比率= 0.64; 95％ 置信区间= 0.49-0.85; p = 0.0008）。使用pembrolizumab -化疗观察到的总生存期获益持续存在于所有相关亚组中，包括肿瘤PD-L1表达分类为低（<1％; 风险比率 = 0.61; 95％置信区间= 0.38-0.98），中等（1 -49％; 风险比率 = 0.57; 95％置信区间 = 0.36-0.90）和高（≥50％; 风险比率 =0.64; 95％置信区间 = 0.37-1.10）。

与所有PD-L1表达亚组相比，pembrolizumab /化疗组合显著改善了单纯化疗的中位无进展生存期（6.4 相比于4.8个月; 风险比率 = 0.56; 95％置信区间 =0.45-0.70; p <0.0001）。 Pembrolizumab /化疗组患者的客观缓解率显著高于接受化疗的患者（58.4％相比于单纯化疗的35.0％; P = 0.0004），并且对治疗的反应更持久。

3-5级副作用发生频率在Pembrolizumab单抗/化疗和单纯化疗组之间大多相似, 观察到的副作用与Pembrolizumab单抗和化疗的已知安全性特征相匹配。 Pembrolizumab单抗最常见的副作用（发生率 ≥ 5％）包括甲状腺功能减退症（7.9％），甲亢（7.2％）和肺炎（6.5％）。

这个试验显显示, pembrolizumab /化疗将成为第一线治疗转移性非小细胞鳞状肺癌新的标准。

参考文献
Paz-Ares LG et al. ASCO (Am Asso Clin Onc) 2018; abstr 105
Gandhi L et al. N Eng J Med 2018; 378: 2078-92

 

术后放化疗并不能改善胃癌的总生存期 (2018.6.9)

根据最近的一项研究，对接受过术前化疗的胃癌患者, 手术切除后的放化疗并不能改善总生存期。

这是3期CRITICS研究（NCT00407186），788例1B-4A期胃癌或胃食管腺癌患者首先接受术前化疗, 然后进行手术,他们随机分组接受术后放化疗（395人）或化疗（393人）,  分组在术前化疗前进行。

化疗包括3个术前(周期21天) 和3个术后化疗(周期21天). 化疗方案是表柔比星（第1天为50 mg / m 2），顺铂（第1天为60 mg / m 2）或奥沙利铂（第1天为130 mg / m 2）, 和卡培他滨 （每天两次，连用14天，联合表柔比星和顺铂) , 或每天两次625毫克/平方米，连用21天，联合表柔比星和奥沙利铂）。 放疗包括45 Gy，每周5次。

在中位随访61.4个月时，放化疗组的中位总生存期为37个月，化疗组为43个月（风险比率 = 1.01，P = 0.90）;  5年的总生存率为40％相比于42％;  中位无进展生存期为25个月相比于28个月（风险比率 = 0.99，P = .92）。

在术前化疗的整个研究人群中，分别有368例（47％）和130例（17％）的3级和4级副作用。术前治疗后有13例（2％）患者死亡, 原因包括腹泻，二氢嘧啶缺乏症，猝死，心血管事件和功能性肠梗阻。

在术后治疗中，化疗组观察到113例（48％）3级和22例（9％）4级副作用，在放化疗组中观察到101例（41％）3级和10例（4％）4级副作用。化疗组与放化疗组分别有79例（34％）和11例（4％）发热性嗜中性粒细胞减少。

作者得出结论：术前化疗是可切除的胃癌治疗的主要部分。

参考文献
 Cat A，et al. Lancet Oncol  2018; doi：10.1016 / S1470-2045（18）

 

免疫-化疗结合方案作为转移性非小细胞肺癌(非鳞癌) 第一线治疗可延长生存期 (2018.6.3)

KEYNOTE-189试验：Pembrolizumab加化疗作为第一线治疗改善了患者的总生存期。在试验中，616名转移性非鳞癌的非小细胞肺癌（无EGFR或ALK突变）患者参加。化疗方案为力比泰（500毫克/平方米）和铂类（顺铂75毫克/平方米，或卡铂AUC＝5），每3星期－次，共4次，然后接受力比泰维持疗法。其中410位病人在接受化疗的同时每3星期接受pembrolizumab 200毫克/平方米（试验组），另外206位病人接受安慰剂。分组根据病人的PD-L1的TPS（肿瘤比例评分, tumor proportion score）＜1％或＞1％，铂的种类和抽烟史。在安慰剂组的病人在疾病进展后，也可以交叉到试验组。

中位随访10.5个月后，试验组未达到中位总生存期，对照组为11.3个月; 与对照组患者相比，试验组患者死亡的可能性降低51％ （风险比率= 0.49; 95% 置信区间 = 0.38-0.64）。即使当安慰剂组病人交叉到免疫化疗组超过50％，总生存的优势仍存在。在12个月的分析中，试验组中69.2％的患者预计存活，而对照组中的患者为49.4％。

试验组的平均无进展生存期为8.8个月，对照组为4.9个月。研究人员还发现，无进展生存期与肿瘤比例评分TPS无关：当TPS <1％，风险比率 = 0.75 ; 95% 置信区间= 0.53-1.05; 当TPS = 1- 49% ,风险比率= 0.55; 95% 置信区间 = 0.37-0.81; 当TPS  >50％，风险比率= 0.36; 95% 置信区间= 0.25-0.52）。客观响应率也与TPS无关。这项试验结果提示，PD-1/PD-L1抑制剂可能应该早期使用。

另外，在今年的AACR会议上所报道的IMpower150试验显示，与接受贝伐单抗和化疗的患者相比，抗PD-L1抑制剂atezolizumab联合阿瓦斯丁和化疗，作为第一线治疗非鳞癌转移性非小细胞肺癌患者，可延长无进展生存期 ，并且不管PD-L1表达如何，或者使用何种分析方法。

这些试验的数据为晚期非小细胞肺癌患者提供了一系列新的治疗选择， 鉴于这些常规治疗患者的预后通常较差，希望这些新数据能够改善生存结局。

参考文献
Gandhi  et al. AACR (Am Asso Cancer Res) 2018; abstr CT075
Gandhi L et al. N Eng J  Med 2018; doi: 10.1056/NEJMoa1801005.
Reck M et al. Ann Onc 2017; 28 (11)

 

6个月术后曲妥珠单抗疗效不劣于12个月 (2018.6.2)

PERSEPHONE是一项3期随机分布的非劣效性（non-inferior）试验，比较HER-2阳性的早期乳腺癌病人，术后接受6个月相对于12个月的曲妥珠单抗，这是国际上最大的减少曲妥珠单抗治疗持续时间的非劣效性试验。根据英国临床实践标准，所有HER2 阳性的早期乳腺癌患者均符合资格。研究者根据病人䧳激素受体状态，化疗类型和化疗/曲妥珠单抗开始时间作分组。试验的终了目标是从诊断开始的无进展生存期（首次复发或因任何原因死亡）。参加试验的4,000位病人以1:1随机分布，这些人数足够使试验能够评估6个月非劣效性（5％单侧显著性，85％力度 (power)），非劣效性定义为不低于12个月一组病人所假设的80 ％（4年无进展生存期）的3％。预先计划的最终分析需要500个事件。结果是，来自152个英国治疗单位（2007年10月 – 2015年7月）随机分配了4,089名患者。 ER 阳性者为69％；所用的化疗，41％为蒽环类为主的，49％以蒽环类和紫杉烷为主的，10％以紫杉烷为主。接受术后化疗的佔85％。中位随访4.9年中，有319例（8％）死亡和500例（12％）疾病进展事件。两组患者的4年无进展生存期率均为89％（95％ 置信区间 = 88 – 91），非劣效性风险比率下限设定为1.29。结果是6个月曲妥珠单抗的风险比率为1.05（95％置信区间 = 0.88 – 1.25），证明6个月曲妥珠单抗的非劣效性（风险比率 < 1.29）（单侧p = 0.01）。总体生存率和预先设定的6个月曲妥珠单抗的无进展生存期和总体生存率一致。心脏毒性为4%（6个月）相比于12％（12个月）（p < 0.0001）。结论是：6个月曲妥珠单抗疗效不劣于12个月。

参考文献
Earl H. et al. J Clin Oncol 36, 2018; suppl; abstr 506

 

手术后的愈合过程是否会导致乳腺癌的扩散？(2018.5.27)

多年来，人们观察到，部分病人在乳房肿瘤切除或乳房切除术后1-2年，乳腺癌会出现在身体的其他部位。有人认为这取决于肿瘤本身的特点，也有人认为是由于宿主本身的炎症反应的关系。但从未有明确的实验依据。最近的一项报导提示，癌症手术后伤口愈合过程，可能导致休眠的肿瘤细胞开始在创伤后的小鼠身上生长。

为了测试癌症手术是否会导致癌细胞醒来，他们首先给小鼠注射乳腺癌细胞，使肿瘤生长，然后通过外科手术从小鼠中移除先前植入的无菌海绵（用于模拟肿块的切除），但保持肿瘤完好无损，以避免干扰肿瘤原有状态，并保持实验动物间的一致性。接受手术的小鼠中，60％的肿瘤继续增长。在未接受手术的对照小鼠中，只有10％的肿瘤持续存在。实验者观察到，T细胞通过使肿瘤处于休眠状态来防止肿瘤的增殖。他们的假设是，当免疫系统专注于伤口恢复时，其抑制癌细胞的能力会受到损害。

之前发表的研究发现，抗炎镇痛药可降低乳腺癌患者的转移复发率。由此，研究人员用美洛昔康（Meloxicam，一种非甾类抗炎药（NSAID））喂小鼠，以确定它是否会影响肿瘤生长。在接受美洛昔康治疗的手术创伤小鼠中，癌症生长比施用盐水对照的小鼠小得多。治疗并不影响未接受手术小鼠的肿瘤生长。

以上结果可能是手术创伤导致休眠癌细胞活化的炎症，而不是与手术本身相关。

参考文献
Krall JA et al.  Sci Translational Med 2018; 10: DOI: 10.1126/scitranslmed.aan3464

 

临床1期非小细胞肺癌从诊断到手术间隔影响治愈率和预后 (2018.5.26)

2018年美国胸外科学会年会（AATS）年会有一篇报道，介绍了手术延迟可能会影响肿瘤的分期上升以及治愈的可能性。

研究人员分析了来自美国国家癌症数据库的52,406名患者的数据。所有这些患者均有临床Ⅰ期NSCLC诊断，而且术前从未接受过化疗，临床分期后1-12周行肺叶切除和淋巴结清扫或淋巴结取样。

约四分之一的患者在临床分期一周内接受了手术，这些患者中的21.7%在手术中分期上升（即成为2或3期）。然而，在分期后第8周接受手术切除的患者，分期升高率为31.5％。此外，在1A和1B期腺癌和1A和1B期鳞状细胞癌亚组分析中，这些显著上升趋势也存在。

这项调查提示，对临床1期的非小细胞肺癌病人，缩短诊断分期到手术的时间，可能减少临床分期上升的机会，从而增加可手术切除可能和生存的机率。

参考文献
Serna-Gallegos DR et al. Am Asso Thoracic Surg 2018; Abstr 67

 

Pembrolizumab或tezolizumab首次单独治疗PD-L1表达偏低的尿路上皮癌可能会降低生存率 (2018.5.20)

2018年5月18日，美国食品和药物管理局（FDA）警报，在转移性尿路上皮癌患者中，若他们从没有接受过治疗并且蛋白质程序性死亡配体1（PD-L1）表达偏低，单独使用Keytruda（pembrolizumab）或Tecentriq（atezolizumab）可能会导致生存率下降。

数据监测委员会（DMC）的早期评估发现，在两项正在进行的临床试验（KEYNOTE-361和IMVIGOR-130）中，单药治疗组病人（都为PD-L1低表达者），与接受顺铂（或卡铂）为主的治疗组患者相比，生存率都下降。根据DMC的建议，Keytruda和Tecentriq的生产商都停止将肿瘤PD-L1低表达的患者纳入Keytruda或Tecentriq单药治疗组。单药治疗组仅对那些肿瘤PD-L1高表达的患者开放。FDA继续审查正在进行的临床试验的结果，并根据需要传达新信息。

Keytruda和Tecentriq均获FDA加速批准用于首次单独治疗那些不能接受或不符合含顺铂化疗资格的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，而不论其PD-L1表达如何。接受Keytruda或Tecentriq用于其他FDA批准用途的患者，应继续按照其医生的指示服用。

参考文献
https://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm608253.htm

 

β受体阻滞剂可能改善转移性黑色素瘤患者对免疫治疗的响应 (2018.5.19)

这个观察在其他肿瘤类型中过去也曾报导过。第一个报道是在上皮性卵巢癌病人中观察到的:  使用非选择性β受体阻断剂与生存延长有关。这个调查包括1,425位患上皮性卵巢癌患者，269位在化疗期间服用过β受体阻断剂，193位用了选择性的β1阻断剂，76位用过非选择性β阻断剂。用过β受体阻断剂的总生存期为48个月，未用者为42个月。而且，用了非选择性β受体阻断剂的总生存期为94.9个月，而用了选择性β1阻断剂者为38个月。

最近的文章是关于黑色素瘤。研究者首先是做了一个回顾性调查，所问的问题是对接受免疫治疗的转移性黑色素瘤患者，其治疗结果是否因为同时接受β受体阻滞剂（由于其他疾病）而有所不同，因为β受体阻滞剂降低应激反应所释放的肾上腺素和去甲肾上腺激素，后两者会抑制免疫反应。所调查的是195位病人，其中62位服用不同机制的β受体阻滞剂之一。他们发现只有服非选择性β受体阻滞剂的病人才受益，而不服β受体阻滞剂或服用β1 阻滞者并不受益，事实上，70％服用非选择性β受体阻滞剂的病人，在接受免疫治疗后的5年仍存活，相比于其余的病人只有25％在5年内才存活。

这项调查结果促使研究者接下来在小鼠黑色素瘤模型中做前瞻性实验。结果显示非选择性β受体阻滞剂本身并不抑制肿瘤的生长，其次，非选择性β受体阻滞剂增强免疫治疗的结果，也可以通过对β2受体阻滞而重复，但对β1 的阻滞并无此作用。该动物模型提示，非选择性β受体阻滞剂减少应激性激素对免疫治疗效应的影响主要是通过β2受体。

欲证明以上的观察，须要前瞻性的临床病人试验。

参考文献
Walkins, JL et al Cancer 2015; 121:3444-51
Kololus KM et al. Oncoimmunology 2018; 7:issue 3 https://doi.org/10.1080/2162402X.2017.1405205

 

输出蛋白质抑制剂对难治性骨髓瘤有活性 (2018.5.14)

Selinexor 是一个选择性的细胞核输出蛋白质exportin的抑制剂，对这个分子的抑制导致了癌细胞核内肿瘤抑制蛋白的积累而最终造成细胞凋亡（apoptosis），但对正常细胞几乎无影响。

在一个1期临床试验中，一共有84位病人参加，他们来自加拿大，美国和丹麦。在剂量递增阶段，有22位骨髓瘤和3位沃尔登斯特伦氏巨球蛋白血症病人；在剂量扩展阶段，有59位骨髓瘤病人参加。在剂量扩展阶段中，药物剂量为1）45或60毫克/平方米selinexor，加上20毫克地塞米松，都为口服，每星期两次；2）40或60毫克selinexor，无地塞米松。在单剂selinexor组中，该药的活性很小，57位病人中，客观响应率为4％。

在剂量扩展阶段，有12位病人接受了45毫克/平方米selinexor，和20毫克地塞米松，客观响应率为50％，包括一个完全响应和5个部分响应。另外有一位取得了微小反应，三位疾病稳定，一位疾病进展，一位退出了试验（但无疾病进展）。在60毫克/平方米一组，无客观响应。

在药物安全性方面，在所有接受过至少一次selinexor的病人中，3/4级副反应包括血小板减少（45％），低血钠（26％），贫血（23％）和中性白细胞减少（23％）。

目前，selinexor和地塞米松两药联用加上标准的骨髓瘤治疗，正用于2期难治性骨髓瘤的临床试验（STOMP试验），该两药加上bortezomib用于BOSTON试验。

参考文献
Chen, C et al. Blood 2018; 131: 855-63

 

无法切除胆管癌治疗的新希望 (2018.5.10)

无法切除或已经转移的胆管癌在第一线治疗失败后的可选方案很少，预后也差。现在介绍几个早期临床试验显示有希望的药。

成纤维细胞生长因子受体（FGFR2）抑制剂:  一个口服泛FGFR抑制剂（BGJ398），对具有FGFR改变的肿瘤显示活性。一个2期临床试验中，61例接受过多线治疗的无法切除或已经转移的胆管癌病人，79％有FGFR融合（fusion），总响应率为19％，有融合患者响应率则升至23％，大部分患者都有一定程度的肿瘤消退。中位无进展生存期为6.7个月（第二线5-氟尿嘧啶为基础治疗的无进展生存期通常为3个月）。

胆管癌还因BGJ398治疗而产生新的FGFR突变而导致耐药性。但结构上不一样的FGFR抑制剂也发现有活性。其中之一是TAS-120，一种高度选择性的泛FGFR抑制剂。在23例FGFR2融合和其他FGFR改变的胆管癌患者的1/2期试验中，9例FGFR2融合患者中有4例至少获得了部分反应，8例患者肿瘤消退。TAS-120目前正在进行一项大型试验，计划注册800多名患者。 虽然各种药物之间的耐受性有所不同，但都有高磷酸盐血症的副作用。

异柠檬酸脱氢酶（IDH）1抑制剂: 这个突变发生在约20％的肝内胆管肿瘤中。这种突变是由于胶原蛋白2-羟基戊二酸的积累导致的，它阻断了分化并导致去分化的肿瘤细胞不受控制的增殖。

Ivosidenib（AG-120）是一种口服的针对突变型IDH1的抑制剂，目前正处于胆管癌的3期临床试验中。在一项针对73例经过多线治疗的胆管癌患者的1期研究中，ivosidenib耐受性良好，5％的患者有响应，56％的患者疾病稳定; 中位无进展生存期为3.8个月，12个月的无进展生存期为20.7％。

一个3期试验（ClarIDHy）目前正在评估ivosidenib作为二线或三线治疗，有186位病人参加。这是该肿瘤类型中第一个结合生物标志的3期临床试验。 ClaridHy的结果将决定ivosidenib作为单药治疗的疗效，并且其安全性可以作为今后联合其他药物使用。

BAY1436032是针对突变IDH1的靶向小分子，目前正在进行100例患者的1期试验。此外，在75例患者的2期临床试验中，正在评估olaparib（Lynparza）的作用，该试验基于在临床前期研究中发现IDH1的突变代谢产物可能抑制DNA同源重组。

定位失配修复: 与胃肠癌一样，约2.5％的胆管癌具有错配修复（MMR）缺陷，这使其成为程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抑制剂的靶标。在两项KEYNOTE临床试验中，对于胆管细胞癌的小部分患者，使用pembrolizumab（Keytruda）治疗的结果为阳性。

在KEYNOTE-016的86例患者中，错配修复缺陷型肿瘤患者中有4例患有胆管癌。总响应率为53％，其中21％为完全响应;  2年总生存率为64％。在KEYNOTE-158登记的94名错配修复缺陷型肿瘤患者中，有9名胆管癌患者; 总响应率为37％，截至最近报告，中位响应持续时间尚未达到。检测MMR缺陷应该成为胆管癌治疗的一部分。

参考文献
Javle M et al:  J Clin Oncol 2018; 36:276-82.
Goyal L et al. 2017 ESMO Congress 2017: Abstr O-020. 
Lowery MA 2017 ASCO Annual Meeting. Abstr 4015.
Diaz Let al 2017 ESMO Congress. Abstr 386P.

 

比较早期乳腺癌术前化疗与术后辅助化疗的长期随访结果 (2018.5.6)

这是一项荟萃分析，包括了在2005年之前开始的10个早期乳腺癌随机试验，共有4,756名女性患者，这些试验都比较了术前和术后同样的化疗方案。患者于1983年至2002年期间进入试验，中位随访时间为9年，最后一次随访在2013年。大多数化疗为蒽环类药物（4, 386名, 为81.8％）。

  • 接受术前化疗的妇女超过三分之二（69％）具有完全或部分临床响应。
  • 接受术前化疗患者的保乳频率增加（65％），相对于接受术后辅助化疗方案的49％。
  • 接受术前化疗局部复发机会比接受术后辅助化疗更高：15年局部复发率为21.4％（术前化疗），相对于15.9％（术后辅助化疗）（增加为5.5％, 95% 置信区间 = 2.4-8.6]; 速率比为1.37 [95％置信区间 = 1.17-1.61]; p = .0001）。
  • 对远处复发，接受术前化疗和辅助化疗之间没有显着差异（15年风险为38.2％相对于38.0％; 速率比1.02 [95％置信区间 = 0.92-1.14]; p = .66），
  • 乳腺癌死亡率（34.4％相对于33.7％; 速率比 =1.06 [0.95-1.18]; p = .31）或任何原因导致的死亡（40.9 ％相对于41.2％; 速率比 =1.04 [0.94-1.15]; p =  .45）均相似。

虽然接受术前化疗妇女中, 对化疗响应者的远处复发率和乳腺癌死亡率,  比非响应者要低，但当反应者和非反应者合并时，接受术前化疗和术后辅助化疗的远处复发和乳腺癌死亡率相似。

参考文献
Early breast cancer trialists’ collaborative group. The Lancet 2018; 19: 27-39

 

新治疗方法可使高度侵袭性前列腺肿瘤自毁 (2018.5.5)

癌细胞的高速生长需要大量蛋白质，多种癌症产生的基因突变，会驱使癌细胞快速合成蛋白质。但过多的蛋白质反而可能对癌细胞有毒性，癌细胞通过适应性反应缓解这种压力而生存。要是能取除癌细胞的自我保护机制，让癌细胞合成过多的蛋白质，就能让其自毁。

在通过基因工程而使小鼠生长出的前列腺肿瘤模型中，它们带有半数激素难治性前列腺癌病人所具有的一对基因变异：c-MYC（驱动肿瘤）的过表达，和PTEN（肿瘤抑制基因）变异而导致其失活。结果，实验者发现带有这两个基因变异的高度侵袭性的前列腺癌，其蛋白质合成率，要比只有一个基因变异的低度侵略性的前列腺癌来得低。这个结果在意料之外。原来，MYC和PTEN突变的组合触发了称为未折叠蛋白反应（unfolded protein response），它是细胞控制系统的一部分，通过降低细胞中蛋白质合成的水平而对应激压力起的反应。具体而言，这些突变改变了eIF 2a（eukaryotic initiation factor, 真核翻译起始因子）（蛋白质合成的关键调节因子），将其转变成另一种形式，P-eIF2a，调节细胞蛋白质生产的合成。在高度侵略性的前列腺癌小鼠中，高水平的P-eIF2a分子保护癌症免于其受过多蛋白质合成的危害。

接下来，研究者检察前列腺癌患者肿瘤中P-eIF2a的水平是否能预测侵袭性。在422位患者手术提取的前列腺癌标本中，使用称为组织微阵列（tissue microarray）的技术，来测量这些肿瘤中PTEN，MYC和P-eIF2a蛋白的水平，然后看这些生物标记如何与10年的临床随访数据预测相关联。他们发现P-eIF2a水平是PTEN突变肿瘤患者预后不良的有力预测因子：仅有4％的低P-eIF2a肿瘤在手术后继续扩散，而19％的高P-eIF2a患者发生转移灶，许多人最终死亡。实际上，用前列腺肿瘤中PTEN突变和高P-eIF2a水平预测，优于目前用于评估手术后癌症风险的标准测试（CAPRA-S）。

研究人员最近发现了一种名为ISRIB（Integrated Stress Response inhibitor）的分子/药物，可以逆转P-eIF2a的活性。当给予前列腺肿瘤小鼠ISRIB后，携带PTEN / MYC突变的高侵袭性癌细胞全力合成蛋白质，最后导致它们自毁。该药对正常组织或缺乏MYC突变的较少侵袭性癌症几乎没有影响。在小鼠中，PTEN / MYC前列腺肿瘤在ISRIB治疗的3周内开始萎缩，并且在治疗6周后未再长出，相比之下，仅有PTEN的肿瘤扩大了40％。

在另一个实验中，研究人员将来自同一前列腺癌患者的原发性前列腺肿瘤和淋巴结中转移性肿瘤细胞移植到不同组小鼠。结果是，从转移肿瘤细胞植入细胞的小鼠（表现出高MYC，低PTEN和高P-eIF2a水平）中，用ISRIB治疗后肿瘤明显缩小，和存活延长，而植入较不具侵袭性的原发性前列腺肿瘤小鼠的细胞仅经历暂时的肿瘤生长减缓。

ISRIB对正常组织的影响很小。它现在用于记忆缺失的临床试验中， 等待未来用于癌症试验。

参考文献
Nguyen HG et al. Science Transl Med 2018; 10: May 2.

 

化疗是否真的会引起癌症转移？(2018.4.29)

最近的两个动物试验模型提出了化疗会促进癌症转移的可能性。一个是MMTV（小鼠乳腺肿瘤病毒）诱导的鼠乳腺癌，另一个是异种移植的乳腺癌模式。在这些乳腺癌小鼠中，当用柔红霉素，紫杉醇和环磷酰氨（所有这些都为人乳腺癌的化疗药物）治疗时，引起了肿瘤细胞侵入肿瘤本身的小血管（tumor microenvironment of metastasis，TMEM），结果是循环的肿瘤细胞的增加，和肺转移的出现。与这种侵犯相关联的现象为1）血管周围巨噬细胞浸润的增加，哺乳类增强基因（mammalianenabled gene，会促进转移）和Tie2（angiopoietin 受体）的表达。

另外，初步的实验数据显示，当20位雌激素受体阳性的乳腺癌病人接受术前化疗后，许多病人的肿瘤组织中也发现了同样的TMEM变化。但并设发现她们的转移灶有所增加，她们的最终后果也没有因为化疗而恶化。

很显然，以上这些结果引起了很多问题：

1）这两个动物模型与人的乳腺癌的发生倒底有多少相似的地方？

2）所用的化疗在这些动物模型中的耐药性是否很高？

3）在化疗后所发现的肿瘤灶是否说明大多数化疗敏感的肿瘤细胞都死亡，而只剩下耐药克隆？

4）已经知道紫杉醇能造成暂时的血管破坏，是否以上所谈及的TMEM现象是由于紫杉醇的血管现象？

无论这些问题目前是否能解答，这些试验的结果提出了一个重要问题：在一部分对化疗耐药且有转移倾向的病人中，化疗是否会促进转移和死亡。在动物模型中，一个Tie2抑制剂，rebastinib，阻断了一部分（并不是所有）親转移的变化，抑制了小鼠和异体移植肿瘤的循环肿瘤细胞。但rebastinib并不是特异的Tie2抑制剂，它具有多种激酶活性（CDK, BCR-ABL），正在慢性粒细胞白血病中试验，1期临床试验也正在乳腺癌病人中进行。直到我们能真正理解以上问题，目前有足够的理由继续使用乳腺癌术前化疗。

参考文献
Karagiannis GS et al. ci transl Med 2017; 9:pii.eaan0026
Harney AS et al. Cancer Disciv 2015; 5: 932-43
DeMichele A. et al. N Engl J Med 2017: 377: 2287-9

 

Apalutamide延迟高危前列腺癌的转移 (2018.4.28)

当前列腺癌在标准的雄激素阻断治疗失败并且转移后，平均生存时间只有2.5年。迄今为止，尚未有药物，能确实能有效地帮助雄激素治疗失败但尚未转移的病人。

SPARTAN是一个3期临床试验，共有世界上332个医疗机构的1,207位前列腺癌病人参加，他们都对激素阻断治疗失败，PSA开始升高（试验开始时的中位培增时间 < 10个月），而实际上，所有参加试验者的中位PSA培增时间为4.5个月。他们分成两组，一组806人口服每天240毫克的Apalutamide，叧一组401人接受安慰剂，这两组所有的病人继续已在进行的雄激素阻断治疗，直到疾病进展而转移时，病人接受他们的医生所决定的新治疗方案。中位随访时间为20.3个月。与安慰剂相比，Apalutamide使转移风险的减少为72％，中位无转移生存分别为40.5个月（Apalutamide）相对于16.2个月（安慰剂）（风险比率 = 0.28 ; 95% 置信区间= 0.23-0.35; P < .001）。在中期分析时，数据提示Apalutamide有改善总生存的倾向，虽然尚未达到显著性差异。

这项试验在2017年7月揭盲，安慰剂组的病人都可以服用Apalutamide。在中位随访20.3个月时，Apalutamide组病人中，61％仍在接受治疗，安慰剂组中，30％的病人仍接受治疗。由于副作用而停止治疗的为10.7%（Apalutamide）相对于6.3%（安慰剂）。与安慰剂相比，以下副作用在Apalutamide组发生率较高：皮疹（23.8％相比于5.5％），甲状腺功能减退症（8.1％相比于2.0％）和骨折（11.7％相比于6.5％）。

Apalutamide是下一代雄激素受体抑制剂，它阻止雄激素与其受体的结合，防止雄激素受体转移到细胞核从而抑制该受体所引导的DNA转录。

参考文献
Smith MR et al. N Engl J Med 2018; 378:1408-18

 

创新的联合治疗延长BRAF阳性的4期结腸癌的无进展生存期 (2018.4.22)

BRAF突变在4期结腸癌中约佔10-15%，其预后很差，治疗的响应率小于10％，无进展生存期为2个月左右，总生存率在第一线治疗失败后小于6个月。利用BRAF阻断剂来治疗BRAFV600E阳性的晚期结腸癌病人是一个创新的方法。

BEACON CRC是一个随机分布的3期安全引导（safety lead-in）临床试验，目的是证实2期临床试验所见到的BRAF阻断剂的效果。参加的病人都为BRAF阳性的4期结腸癌病人，他们都接受过一线或二线治疗后失败。他们分成3组：1）30位病人，接受binimetinib（MEK 抑制剂,  每天两次45毫克），encorfenib（BRAF 抑制剂,  每天口服一次300毫克）和西昔单抗（标准的首剂400毫克/平方米，然后每星期250毫克/平方米，每28天为一个周期）；2）医生决定的伊立替康（标准的每两星期一次的剂量）加上西昔单抗；3）FOLFIRI加上西昔单抗。

在试验组的30位病人中，29位具有BRAFV600E突变，一位为非V600E的BRAF突变。在29位有BRAFV600E突变的病人中，中位试验治疗时间为7.9个月，22位病人（76%）仍然继续接受治疗。客观响应率为41％（12/29），包括1位病人取得了完全响应。另外，9名患者长期病情稳定达9.3个月。中位响应持续时间为5.4个月，有6/14个响应者（43％）仍继续保持响应，其余的15个人都取得了疾病稳定。

初步分析的中位无进展生存期为8个月，其中7/29位仍在随访，并且疾病无进展，对参加试验前无论是接受过一线或二线治疗的病人，其无进展生存期相似（7.6 相对于8.1个月）。

3/4级副作用见于10％以上患者的包括疲劳（4人），尿路感染（3人），AST升高（3人），和肌酐磷酸酶升高（3人）。除了AST升高以外，所有的其他副作用都为3级。唯一的3级皮肤副作用为皮疹，见于一人（3％）。严重的皮肤副作用（3/4级）要比西昔单抗少。

参考文献
van Cutsem E et al. J Clin Onc 2018; 36: suppl 627

 

利用深海生物来帮助测定肿瘤免疫疗法的有效性 (2018.4.21)

科研人员利用海洋动物的荧光素酶（luciferases）作为一种新的方法来判断肿瘤免疫治疗是否有效。

免疫疗法是近年来最有希望的肿瘤治疗法，在筛选各种抗体和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）的有效性时，判断它们是否有效的离体方法十分有限。一个典型的标准方法是放射性铬的释放，但此法昂贵，复杂，并且需要特殊的手段来处理产物。其它的方法也不乏有限性，且无法迅速地筛选最佳的免疫治疗药物。

新方法是利用深海小虾中发现的荧光素酶，当细胞死亡后，这种荧光素酶就释放出来而导致可见光，可从荧光表 来测到。研究的细胞来自于急性粒细胞白血病，慢粒，非霍奇金淋巴瘤和一些固体瘤的细胞株。这种新方法可以敏感到能测到一个细胞的死亡，这就大大超过了现行的测试方法；而且新方法十分迅速，仅需半小时；且价格便宜，可以在有几百个涌孔的试验板上同时进行。该研究方法的创始者己测试了70多个细胞株和几千种嵌合抗原受体T细胞，该方法不仅可以用来研究和开发抗体或CAR-T细胞，从几百个筛选对象中找出最有效的，还能在生产病人特异性的CAR-T时，预先判断有效性。事实上，FDA要求在生产细胞治疗药物时，必须包括有效的测试方法。这将是一个有希望的测试方法。

参考文献
Mortta H  et al. Sci Rep 2018; doi:10.1038/s41598-017-18606-1

 

胃癌的手术治疗 (2018.4.16)

由于早期胃癌的症状少（40％的病人有症状），故而大多数病人的诊断都已是局部晚期（65％为T3, T4，85％有淋巴结转移）。

非常早期的为原位癌或T1a，在美国很少见。手术疗法包括内窥镜下粘膜切除，内窥镜内粘膜下切除，或手术切除，前两者可用于全身情况不佳的病人，但肿瘤应该小于2公分，分化良好或中等，无淋巴血管转移，而且所有的切缘都应为阴性。术后应有常规监测。

T1b病人应该接受手术切除。

T2或更高，或有淋巴结转移的病人，应该考虑3个月的化疗–> 手术–>再用3个月的化疗。所用的化疗为表柔比星, 5-氟尿嘧啶和顺铂。2017年的ASCO的报导显示四药联用，包括泰索帝，奥沙利铂，5-氟尿嘧啶/叶酸，可增加无进展以及总生存期。

近年来，胃癌手术有所改变，在胃癌证断后，诊断性腹腔镜用来发现放射学所不能看到的腹腔内隐蔽性病灶：腹膜癌病或阳性腹腔冲洗细胞学。具有两者之一都是4期疾病，在2018年的胃腸道癌症讨论会上介绍的治疗方法显示，同时用减瘤术和腹腔内热化疗可以改善结果。该报告包括19个法国治疗中心的277个持续的病人（1989-2014）。研究者比较了180位接受了减瘤术和腹腔内热化疗，和97位仅接受减瘤术的病人。结果显示接受腹腔内热化疗的病人，其中位总生存期为18.8个月相对于12.1个月（仅接受减瘤术）。3年和5年的总生存率为26.21%和19 .87%相对于10.83%和6.43%（仅接受减瘤术组）。3年和5年的无进展生存率为20.40%和17.05%相对于5.87%和3.76%（减瘤术组）。所以，某些选择性的病人，若腹膜癌病为局限性，腹腔内热化疗加上减瘤术可延长无疾病进展和总生存期，特别是对化疗敏感者。

 

参考文献
Cunningham D et al. N Engl J  Med 2006; 355: 11-20，
Bonnot PE et al. 2018 Gastrointestinal Cancers Symposium; Oral presentation.

 

阿比特龙与低脂早餐合用可增加其药效 (2018..4.1)

阿比特龙是晚期前列腺癌的标准药物，服用方法是早上第一次服用四片250毫克药片，然后等一个小时才吃早餐。

2017年泌尿生殖器肿瘤研讨会上发表的一项小型多中心随机2期临床试验的数据表明，低脂肪早餐，例如脱脂牛奶麦片，和阿比特龙一起服用，只需要推荐剂量的四分之一， 同样有效。这项研究是在美国和新加坡进行的，包括72位52岁至89岁（中位年龄为74）的晚期前列腺癌患者。研究结果显示，36名服用250毫克阿比特龙和低脂肪早餐药物的患者与36名空腹服用标准剂量（1000毫克）患者的无进展生存期相同，均约为8.6个月。

阿比特龙一个月的批发价格为8,000美元至11,000美元，而一般患者服药12到18个月。研究人员估计，服用较低剂量的食物可降低每位患者10万以上美元的费用。

 参考文献
Szmulewitz RZ wt al. J Clin Onc 2017; 35 (suppl 6S; abstr 176)

 

Brentuximab Vedotin用在联合方案中可降低3/4期霍奇金淋巴瘤一线治疗失败的风险 (2018.3.31)

自从上世纪70年代开始，霍奇金淋巴瘤的第一线标准治疗一直是ABVD（多柔比星，博莱霉素,  长春碱和达卡巴嗪）方案。一项多个国家参加的3期临床试验测试Brentuximab Vedotin加上化疗的可行性。有1,334名从未接受过治疗的3/4期霍奇金淋巴瘤患者随机地分为1）接受标准方案ABVD（664人），或2）试验组（brentuximab vedotin加AVD, 多柔比星，长春碱和达卡巴嗪）（670人），随访时间为24.6个月。治疗的终了目标为调整的无进展生存期;  治疗的次要目标为总生存期。

结果显示, 调整的2年无进展生存率为82.1%（试验组）（95% 置信区间 =78.8-85.0 ）相对于77.2%（ABVD组）（95% 置信区间 = 73.7-80.4 ）（风险比率 = 0.77  ; 95% 置信区间 = 0.60-0.98;  p  = .04 ）。

试验组有28例死亡，相对于39例（ABVD组）（中期总生存风险比为0.73 ; 95% 置信区间 = 0.45-1.18; P = 0.20）。 次要疗效终点也有利于试验组。

治疗相关的副作用包括:  中性粒细胞减少为58％（试验组）相对于45％（ABVD组）。但当83名接受预防性粒细胞生长刺激因子后，发热性中性粒细胞减少的发生率则低于未接受过此类治疗的患者（11％相对于21％）。周围神经病为67％（试验组）相对于43％（ABVD组）。试验组有67％的周围神经病患者在最后一次随访中有改善或消失。 3或更高级别的肺毒性的发生率为不到1％（试验组）相对于3％（ABVD组）。 在治疗期间发生的死亡中，试验组中有7例与中性粒细胞减少相关，而ABVD组中有11例与肺毒性相关。

结论是，将Brentuximab Vedotin用于第一线联合方案治疗3/4期霍奇金淋巴瘤患者的疗效优于ABVD，其疾病进展，死亡，不完全反应和2年后再使用抗癌治疗的组合风险降低4.9%。

参考文献
Connors JM et al. N Eng J Med 2018; 378:331-44

 

三药组合提高难治性套细胞淋巴瘤缓解率 (2018.3.25)

根据一项开放性2期临床试验的报道，依鲁替尼，来那度胺和利妥昔单抗（ibrutinib, lenalidomide, and rituximab）三药组合，治疗复发性或难治性套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma） 患者的总有效率为76％。

一共有50位成人患者参加，中位随访为17.8个月。他们都为复发或难治性套细胞淋巴瘤，治疗分为诱导和维持阶段。诱导阶段包括12个周期的三联治疗（每周期为4星期）；维持阶段则仅用依鲁替尼和来那度胺，直到疾病进展或毒性无法接受。结果显示，50位中的28例（56％）完全缓解，10例（20％）部分缓解。中位无进展生存期为16个月，中位总生存期为22个月。无论病人有无TP53突变，完全或部分缓解的比例都相似，表明三联疗法适用于具有高风险遗传突变的患者。

根据过去的报告，仅用依鲁替尼所产生的完全缓解率为19％；使用利妥昔单抗和来那度胺两药，完全缓解率为36％；联合使用依鲁替尼和利妥昔单抗完全缓解率为44％。所以，是否将来那度胺加入依鲁替尼和利妥昔单抗后，似乎会增加完全缓解率。

然而，完全缓解率的增加还不一定等同于无进展生存时间的延长； 此外,  三联疗法的血液和皮肤毒性也更大，感染更多，包括有两人因败血症而死亡。

三药联用的有效性还有待于今后随机分布的临床试验证实。

参考文献
Jerkeman M et al. Lancet Haematol. 2018; 5: e109-16

 

5α-还原酶抑制剂并不增加患高度前列腺癌的风险 (2018.3.24)

以往的研究结果显示，给予5α-还原酶抑制剂（非那雄胺，finasteride;  度他雄胺,  dutasteride）来治疗前列腺良性肥大可降低患低度前列腺癌的风险，但对高度前列腺癌的风险，研究报告意见相反。最近的一个报导指出，5α-还原酶抑制剂并不增加高度前列腺癌的风险。这是根据斯德哥尔摩的 “PSA和活检登记处” 的数据，研究对象从2007年到2015年的333,820位测试过PSA的男性，符合研究对像者并无前列腺癌，也没有在此之前接受过5α-还原酶抑制剂治疗。

在队列研究中，23,442人在上述研究期服用了5α-还原酶抑制剂：32.1％的人服用了0.1至2年的5α-还原酶抑制剂;  26.1％服用了2至4年;  28％服用了4至6年;  13.8％服用了6至8年5α-还原酶抑制剂。

一项不考虑PSA水平的分析表明，患前列腺癌的风险不会由于接受0.1至2年的5α-还原酶抑制剂治疗而降低（风险比率 = 1.00 ; 95% 置信区间= 0.88-1.15; P < .92）。服用5α-还原酶抑制剂从2年到研究结束, 和前列腺癌风险降低相关（2〜4年：风险比率 = 0.49 ; 95% 置信区间 = 0.41-0.60; P < .001）（4-6年：风险比率 = 0.53 ; 95% 置信区间 = 0.41-0.69; P < .001）（6-8年: 风险比率 =  0.42; 95% 置信区间 = 0.22-0.81; P = .01）。

但如果考虑PSA水平，无论服用5α-还原酶抑制剂时间长短如何，均与前列腺癌发生风险降低显著相关。对于格里森分数为6至7的前列腺癌，服用5α-还原酶抑制剂后风险降低，但对于格里森分数为8至10的癌症则没有关联。

作者的结论是，服用5α-还原酶抑制剂除了缓解状前列腺良性肥大，似对前列腺癌风险有益且安全。

参考文献
Wallerstedt A, J Natl Cancer Inst 2018; Mar 14. doi: 10.1093/jnci/djy036

 

Atezolizumab加上贝伐单抗延长晚期肾癌病人的无进展生存期 (2018.3.18)

一个3期临床试验（IMmotion151）研究显示，atezolizumab和贝伐单抗联用可延长局部晚期或转移性肾癌病人的无进展生存期。

这项试验有915位局部晚期或己转移的肾癌病人，他们参加第一线治疗，分成两组，一组接受atezolizumab（1,200毫克）和贝伐单抗（15毫克/公斤），都为每3星期一次静脉注射；另一组接受舒尼替尼（50毫克/天口服），服用4星期，然后休息2星期。两个平列的治疗终了目标为为PD-L1阳性患者（362人）的无进展生存期, 和意图治疗病人的总生存期。中位随访时间为15个月。

结果显示, PD-L1阳性患者的无进展生存期为11.2个月（两药联用）相对于7.7个月（舒尼替尼）（风险比率 =  0.74; 95% 置信区间 = 0.57-0.96）；对意图治疗患者，无进展生存期为11.2个月（两药联用）相对于8.4个月（舒尼替尼）（风险比率 = 0.83 ; 95% 置信区间 = 0.7-0.97）。虽然数据尚未完全成熟，但研究者认为已反映了治疗倾问。

响应率为43% （两药联用）相对于35% （舒尼替尼）; 中位响应持续时间为尚未达到 （两药联用）相对于12.9个月（舒尼替尼）。

治疗相关的3/4级副作用为40％（两药联用）相对于54％（舒尼替尼）。由于副作用而导致停药的为12%（两药联用）相对于8%（舒尼替尼）。

这是第一个3期试验对合并使用针对PD-1/PD-L1和血管内皮细胞生长因子途径抑制剂的第一线治疗，结果显示对晚期肾癌病人有利。

参考文献
Motzer R et al. Genitourinary Can Sym 2018; Feb. Abstr 578

 

早期乳腺癌手术更宽的切缘会减少局部复发的机会 (2018.3.17)

在2014年发表的研究结论是，切缘阴性与” 墨印无肿瘤“  (no tumor on ink) 相比，并沒有对局部复发有实质性的改善，这项结论导致了外科肿瘤学会-美国放射肿瘤学会（SSO-ASTRO） 指南对当时切缘定义的修改。根据San Antonio乳腺癌讨论会上一项荟萃分析数据，早期乳腺癌病人在行部分乳腺切除时，若切缘比“墨印无肿瘤”宽，会降低局部复发的风险。这与SSO-ASTRO指南的结论相异。

研究人员对1995年至2016年间发表的研究进行了系统回顾，该研究的最小随访时间为50个月，最终的数据分析包括来自38项研究的55,302例患者（中位年龄55岁; 74％为T1肿瘤，即小于2公分；72％为淋巴结阴性疾病）。 中位随访时间为7.2年。

研究人员将阳性切缘定义为手术切缘发现有原位浸润性癌或原位导管癌；阴性切缘是指在切缘的指定距离内没有发现有肿瘤；接近切缘或位于切缘肿瘤是指肿瘤位于指定的距离以内。分析采用了以下三种统计模式：

模型1：将所有接近切缘或位于切缘肿瘤的患者与具有较宽切缘的患者进行比较；

模型2：对切缘范围的影响作评估：切缘为0 – 2毫米，2 – 5毫米或大于5毫米；

模型3：切缘距离分为 -1毫米，2毫米和5毫米的三个点。该模型可以让所有的报道划分为阴性切缘和接近切缘/阳性切缘。

阳性切缘病人的局部复发的粗率为10.3％，而阴性切缘的患者为3.8％（P < 0.001）。

阴性切缘相对于接近切缘/阳性切缘患者的局部复发总风险率（OR）为:  1) 切缘大于0 mm者为0.46（95％置信区间 = 0.4-0.53）；切缘大于1 mm患者，为0.43（95％置信区间 = 0.36-0.51）；切缘2 mm者为0.49（95％置信区间 = 0.42-0.55），切缘大于25mm时为0.53（95％置信区间 = 0.43-0.66）。因此，这些结果与之前的分析结果一致，表明阴性切缘缩小了局部复发率。但是，由于局部复发总风险率都显得相似，研究人员无法确定最佳切缘距离 。

在模型2的分析中，更宽的切缘进一步减少了局部复发机会。对于切缘大于0 mm且小于2 mm的患者，局部复发风险率 = 0.56; （95％置信区间 = 0.49-0.63）;  2 mm至5 mm之间的局部复发率为3.6％（局部复发风险率= 0.44;  95置信区间 = 0.35-0.56），切缘宽度超过5 mm的患者局部复发率为3.2％（局部复发风险率= 0.32, 95%置信区间 = 0.26-0.41; P <0.001）。

模型3是试图将切缘分为阴性切缘,  接近切缘和阳性切缘。在切缘为2 mm时，这三种不同切缘的复发率分别为3.6％,  5.5％和9.5％。当切缘为5 mm时，复发率分别为2.9％, 4.1％和 12.8％。当切缘为2 mm相比于1mm时, 局部复发风险率 = 0.5（95％置信区间 =0.42-0.59）；当5 mm对1 mm时, 局部复发风险率 = 0.4（95％置信区间 = 0.33-0.48），都有所改善。

这些结果提示是否用“墨印无肿瘤” 还是更宽的切缘作为需要重新切除的标准, 应该是今后的研究方向。

References:
Houssami N, et al. Cancer Biol Med. 2014;doi:10.7497/j.issn.2095-3941.2014.02.001.
Moran MS, et al. Ann Surg Oncol. 2014;doi:10.1245/s10434-014-3481-4.
Shah C, et al. San Antonio Breast Cancer Symposium; Dec. 5-9, 2017; Abst GS5-01.

 

Venetoclax有益于老年急性粒细胞白血病 (2018.3.11)

这是1/2期开放性临床试验，共有61位病人，年龄大于65岁，都从未接受过急性粒细胞白血病的治疗（除了羟基脲），而且不适宜接受强密度化疗。治疗的方案为低剂量阿糖胞苷加上Venetoclax（每天600毫克），中位治疗时间为6个月。

38位病人（62％）取得了完全响应，中位持续时间为14.9个月，取得完全响应患者的中位生存期为18.4个月。中位总生存期为11.4个月，观察到的12个月总生存率为46％。有19个病人接受两药联用至少12个月，其中17个人在该报导时，仍然存活。

两药联用的耐受性很高，所有低等级的副作用包括恶心  (74%)，低钾血症 (48%)，疲劳 (46%)，腹泻 (46%)，食欲低下 (41%)，便秘 (38%)，中性粒细胞低所致发热 (36%)，低镁血症 (34%), 和呕吐 (33%)。30天死亡率为3％。

历史上低剂量阿糖胞苷的数据提示，它治疗的完全响应率为11-19%，生存期约为5.5个月。

从病人的基因分析来看，有NPM1突变的人（包括3个同时有FLT-3-ITD）都取得了完全响应；有DNMT3A，FLT-3-ITD和SRSF2突变的人，至少75％取得完全响应；但有TP53突变的患者，只有44％取得了完全响应。

参考文献
Wei, A et al. Am Society Hemat oral presentation 2017 Dec.
Lin TL et al. JCO 2016; 34 (15): suppl 7007

 

补充钙增加结腸癌前病变锯齿状无蒂息肉的风险?  (2018.3.10)

最近发表的一篇文章提示补充钙可能会使结腸癌前病变: 锯齿状无蒂息肉的风险升高，这与多年来人们认为补充钙可以减少结腸癌前病变的看法正好相反。

这是美国维生素D/钙预防研究试验，从2005到2008年，由来自11个美国学术中心的2,259人（45-75岁）参加，患有家庭结直肠癌，炎症性腸炎者或有严重健康问题者不能参加。所有的参加者在作为基础的结肠下发现至少有一个腺瘤息肉并予取除，然后他们随机地分成四组：1）碳酸钙（1,200毫克/天）加上安慰剂（419人）；2）维生素D3（1,000单位/天）加上安慰剂（420人）；3）碳酸钙加维生素D3（421人）；4）安慰剂（415人）。对不愿意停止补充钙的妇女，她们分成两组：A）钙加上维生素D3（289人）和钙加上安慰剂（295人）。在补充治疗后3或5年，所有的人都做结腸镜（治疗期）。然后，补充治疗结束后3或5年，再做一次结腸镜（观察期）。

在治疗期发现565/2058人（27.5%）有息肉，共有132个锯齿状无蒂息肉。在治疗期发现329/1108人（29.7%）有息肉，共有79个锯齿状无蒂无蒂息肉。

结果显示，调整后的风险比率为2.65 (95%置信区间 = 1.43 – 4.91)（补充钙组）相对于安慰剂，但在补充钙加维生素D组，风险比率增加到3.81 (95%置信区间 =1.25 – 11.64)。

显然，妇女和吸烟者的风险似乎更大。依然吸烟者的锯齿状无蒂息肉风险为 2.16 (95%置信区间 =1.32 – 3.51; P = .02).；妇女的调整后风险为2.62  (95%置信区间 = 1.39 – 4.95; P = .004)。但补充钙和维生素D并不影响常规的腺瘤。

据估计，锯齿状息肉大约导致20-30％的散发结直腸癌。作者认为有过锯齿状息肉史的人，或吸烟者，在考虑补充钙和维生素D时，应权衡得失。

本栏作者认为，这个观察结果，还有一些问题尚难完全囘答，如为什么食物中钙含量的多少并不影响锯齿状息肉的发生机会，仅是补充钙会；为什么补充钙仅影响锯齿状息肉的风险，但不影响大多数的的其它类型息肉发生的风险；以及在没有锯齿状息肉史的人群中，这个结论是否仍然适用。

参考文献
Crockett SD et al. Gut 2017 published March 1 on line. http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2017-315242

 

帕唑帕尼用于广泛期小细胞肺癌 (2018.3.4)

Pazotanib improves PFS in extensive state small cell lung carcinoma but with toxicity

帕唑帕尼用于广泛期小细胞肺癌，改善了无进展生存期，但也有相当的副作用。

这是一个随机分布的2期临床试验，共有95位病人参加，48位接受帕唑帕尼，47位接受安慰剂，参加试验者在4个周期的依托泊苷加铂类化疗后，疾病都无进展。中位年龄分别为为66.5岁〈帕唑帕尼）相对于67岁（安慰剂），男性分别为83.3% 相对于97.9% ，绝大多数病人的最好化疗效果为部分响应（93.6% 相对于97.9%）。

中位随访为30.1个月，中位无进展生存期分别为3.7 个月（帕唑帕尼）相对于1.8 个月（安慰剂）（风险比率 = 0.44 ; 95% 置信区间 = 0.29-0.69; P < .0001）

。其中9位服用帕唑帕尼者（18.8%）者，其无进展生存期超过6个月，相对于2个服安慰剂者（4.3%）（p = .027）。中位总生存期为10.6 个月（帕唑帕尼）相对于12.9个月（安慰剂）（风险比率 = 1.14 ; 95% 置信区间 = 0.74-1.76; P = .54）

。作者认为，总生存期没有因为无进展生存期而改善是由于临床试验后的治疗关系，其比例为84.% （帕唑帕尼）相对于97.2%。

帕唑帕尼最常见的3级副作用为血小板减少（10.4%），ALT升高（10.4%），疲劳（6.3%），高血压（6.3%）和口腔溃疡（4.2%）。有25位（52.1％）由于副作用而减少剂量，4位病人完全停药。

由于广泛期小细胞肺癌病人在一线治疗后复发率很高，这个试验是用来探索治疗方向。

参考文献
Sun J-M et al. Br J Cancer 2018; Jan. 8. doi:10.1038/bjc.2017.465

 

Rigosertib，一种新机制药，可对某些骨髓增生异常综合征病人有效 (2018.3.3)

Rigosertib是一个小分子化合物，模拟Ras，但抑制了Ras效应蛋白质的激活，因而RAS的效应被阻抑。在一个临床1/2期试验中，Rigosertib改善了一些骨髓增生异常综合征和急性粒细胞白血病（从骨髓增生异常综合征演化而来）患者的周围血像，稳定了骨髓的原始细胞。

在这项试验中，有9位高风险骨髓增生异常综合征病人和13位急性粒细胞白血病病人参加，他们都是已复发的或对标准治疗无效的，而在当前没有已为FDA认证的二线治疗。

他们接受了3-7天的Rigosertib连续静脉滴注，剂量递增为650-1700毫克/平方米，每14天为一个周期。病人对给药的耐受性良好（治疗可达23周期）。最常见的副作用为疲劳，腹泻，发烧，失眠和贫血。

结果显示19位病人中，10位（53％）的骨髓和周围血像的响应或稳定，其中4位骨髓增生异常综合征和一位急粒白血病患者有响应，3位骨髓增生异常综合征和2位急粒白血病患者疾病稳定。对Rigosertib有响应者，中位生存期为15.7个月；而对药无响应者，中位生存期只有2.0个月。

虽然目前Rigosertib的目标是用于高风险的骨髓增生异常综合征，但其新的药理作用，也可能用于其他固体或血液肿瘤，它也可能制成口服药，与其它药物合用。

参考文献
Navada SC et al. Leuk Res 2018 Jan;64:10-16. doi: 10.1016

 

脑瘤的靶向药物 (2018.2.25)

脑膜瘤

这是脑（脊髓）最常见的良性肿瘤。最早发现的可治疗的突变为SMO和AKT1，前者也见于皮肤基底细胞癌;  AKT1则见于许多肿瘤，包括乳腺，子宫内膜和结直肠癌。正在马塞诸塞州综合医院以及许多其他医院进行的第一个在美国进行的针对原发性脑瘤的靶向治疗的临床试验，病人的肿瘤标本送到波士顿作基因测试，具有这两个基因突变的病人可以参加针对性的靶向治疗（SMO/AKT/NF2抑制剂）。该试验的目的在于观察脑膜瘤的生长是否会因为靶向治疗延缓或缩小。

颅咽管瘤

这是最少见的脑瘤之一，每年在美国只有300个病例。由于其生长的位置，会造成头痛，视力（野）缺损，内分泌失调（如延迟发育，肥胖等）。绝大部分的某个亚型颅咽管瘤有β-连环蛋白突变，另一个亚型的绝大部份有BRAFV600E突变。已有病例报道后者对BRAF抑制剂的良好效果。

参考文献
P Brastianos et al. Nat Genet 2013: 45:: 285-9
Rostami  E et al. Acta Neurochir (Wien) 2017; 159: 2217-21
Muller H. Curr Opinion Endo Metab Res 2018; Feb 21 https://doi.org/10.1016/j.coemr.2018.02.003

 

Nivolumab 和易普利姆玛改善转移性结直肠癌的治疗效果 (2018.2.24)

在2018年的胃肠道癌症讨论会上，有两个报道提到了对治疗失败的转移性结直肠癌病人使用Nivolumab或Nivolumab/易普利姆玛，对疾病有良好控制。这是Check-Mate-142 试验，为非随机分布的2期临床试验，这些4期结直肠癌病人都有高微卫星不稳定（MSI-H）性。这两个报道并没有直接相互比较。

一个报道有119位病人， 76%的病人曾接受过2或3线治疗而失败。他们都接受了Nivolumab（3毫克/公斤）和易普利姆玛（1毫克/公斤），每3星期一次，共4次，然后，单剂Nivolumab（3毫克/公斤），每2星期一次。中位随访为13.4个月。客观响应率为55％（3.4%为完全响应），中位响应开始时间为2.8个月（1-14个月），中位响应持续时间尚未达到。1年无进展生存期为71％，1年的总生存率为85％。94％的病人在数据截止日期仍然保持响应。响应率与肿瘤的PD-L1表达，是否有BRAF或KRAS突变，或是否有林奇综合症无关。

没有新的药物安全问题。由于副作用而停药的小于14％。最常见的为腹泻（22％），疲劳（18％）和发烧（15％）。

另一个报道的74位病人，72%的病人曾接受过3线治疗而失败。他们都接受了Nivolumab（3毫克/公斤）每2星期一次。中位随访为21.0个月。客观响应率为34％（随访13个月时完全响应为3%;  随访21个月时完全响应为9%），中位响应持续时间尚未达到。1年的无进展生存期为44％，1年的总生存率为73％。80％的病人在数据截止日期仍然保持响应。

没有新的药物安全问题。最常见的为3或4级副反应为脂肪酶增加（8％）。

参考文献
T André et al. 2018 Gastrointestinal Cancers Sym 2018; abstr 553
Overman MR et al. 2018 Gastrointestinal Cancers Sym 2018; abstr 554

 

摄入超加工食品与癌症的风险 (2018.2.18)

根据许多国家地区（欧洲，美国，加拿大，新西兰和巴西）的调查，发现超加工食品（ultra-processed food） 大约佔了每天总热量摄入的25％-50％（根据消费者的食品摄入，家庭的食物消费和超市的销售数据）。但是研究超加工食品和人类健康关系的研究十分稀少，为数甚少的研究指出超加工食品与巴西儿童的高脂肪症，和西班牙大学生的肥胖和高血压有关。在最近发表的BMJ文章，是根据一项食物摄入的大型队列研究所进行的第一个前瞻性调查摄入超加工食品和肿瘤的关系。

首先，这些超加工食品往往含有更多的脂类，饱和脂肪酸，添加的糖和盐，但低纤维和维生素。另外，它们可能含有致癌物，如丙烯（acrylamide），杂环胺（heterocyclic amines）和多环芳烃（polycystic aromatic hydrocarbons ），它们存在于热加工的食品中（美拉德反应）。其次，这些超加工食品的包装可能含有某些成分，当与食品接触后，会产生致癌或导致内分泌紊乱（如双酚类）。最后，超加工食品含有准许的或有争议的食物添加剂，如加工肉类中的亚硝酸钠或二氧化钛（食物增白剂），它们都被认为是动物和细胞模型的致癌物质。

根据NOVA的标准，食品和饮料分成4类，这项调查主要是集中在超加工食品一类，它们包括包装的面包，包装的甜，美味点心/小吃，工业化生产的糖果甜点，汽水，（甜）饮料，肉圆，禽魚块，经加入添加剂（除了盐以外）所重建的肉食品，速煮面，速成湯，冰冻或货架稳定的现成肉类，完全或大部分用糖，油，脂肪所制的食品，以及采取不常用的烹饪用料如氢化油，改性淀粉和蛋白质分离物。加工过程包括氧化，水解，成型，油炸预处理。食物添加剂诸如添色剂，调味剂，乳化剂，湿润剂，无糖甜味剂和其它美容添加剂*。

这项调查在法国进行，共104,980人，是法国NutriNet-Santé的试验组，中位年龄42.8岁（至少18岁）。食物摄入是根据重复的24小时摄入纪录，这样的设计是为了纪录3,300种不同的食品，然后将它们根据NOVA的食品和饮料加工程度标准分类。对超加工食品和乳腺，前列腺和结直肠癌的风险，是通过调整已知风险因素的多变量Cox比例风险模型进行评估。

结果是超加工食品和总的癌症升高有关联（2,228人），对摄入超加工食品的比例增加10％的人，其风险比率为1.12（95%置信区间 = 1.06-1.18），增加趋势的p ＜ 0.0001；乳腺癌的风险（779人）比率为1.11（95%置信区间 = 1.02-1.22），增加趋势的p = 0.02。对不同食品的营养质量参数调整后，其风险增加仍然有显著性差别。

研究者认为，食品中超加工食品的比例增加10％，乳腺癌的风险增加超过10％。

* packaged breads and buns; sweet or savory packaged snacks; industrialized confectionery and desserts; sodas and sweetened drinks; meat balls, poultry and fish nuggets, and other reconstituted meat products transformed with addition of preservatives other than salt (for example, nitrites); instant noodles and soups; frozen or shelf stable ready meals; and other food products made mostly or entirely from sugar, oils and fats, and other substances not commonly used in culinary preparations such as hydrogenated oils, modified starches, and protein isolates. Industrial processes such as hydrogenation, hydrolysis, extruding, molding, reshaping, and pre-processing by frying. Flavoring agents, colors, emulsifiers, humectants, non-sugar sweeteners, and other cosmetic additives.

参考文献
Fiolet T et al. BMJ 2018; 360: k322 published Feb. 14. doi: https://doi.org/10.1136/bmj.k322
 

腹腔热灌注化疗用于卵巢癌 (2018.2.17)

这是发表在新英格兰内科杂志上的来自荷兰的报道。这个多中心，开放性的3期临床试验，共245位病人参加，她们都患临床3期卵巢癌，并都先接受3个周期的化疗（紫杉醇175毫克/平方米和卡铂AUC=5-6），然后在减瘤手术前随机分组，只有估计手术后残余肿瘤小于1公分的病人分成两组，一组接受腹腔热灌注化疗（顺铂1000毫克/平方米），另一组不接受顺铂。术后，两组都再接受3个周期的紫杉醇和卡铂。治疗的终了目标为无进展生存期,  次要终了目标为总生存期和副反应。

在意图治疗（intention-to-treat）分析中，复发和死亡的病人数分别为110/123人（89%，无腹腔热灌注化疗）相对于99/122人（81％，腹腔热灌注化疗）（接受腹腔热灌注化疗病人的复发和死亡的风险比率 = 0.66; 95% 置信区间 = 0.50-0.87; P  =  .003）。中位无进展生存期分别为10.7 个月（风险比率 =  0.67; 95% 置信区间 = 0.48-0.94; P  = .02）相对于14.2个月（腹腔热灌注化疗）。在中位随访4.7个月时，76位未接受腹腔热灌注化疗的病人死亡（62％）相对于61位接受腹腔热灌注化疗的病人死亡（50％）（腹腔热灌注化疗）。中位总生存期为 33.9  个月相对于45.7个月。

两组发生3或4级副反应的机会相仿（25％相比于27％，p ＝ .76）。

参考文献

van Driel WJ et al. New Engl J Med 2018; 378:230-40

 

子宫肿瘤 (2018.2.11)

分类：

1）上皮细胞癌，包括纯子宫内膜癌，和高危性的（浆液性，透明细胞，未分化的和癌肉瘤［carcinosarcoma，也称为恶性混合中胚层肿瘤或恶性混合性穆勒氏瘤］）

2）恶性间质肿瘤：间质肉瘤，子宫肉瘤和子宫平滑肌肉瘤。

手术：

凡是能够切除的，都须行子宫全切除，两侧输卵管和卵巢切除，以及手术分期。不能全部切除的，但能减灭（debulk）的，要侭可能切除，或先给予化疗然后再手术。

对子宫肉瘤要整块切除，要避免分碎切除（morcellation）。

术后治疗：

1）化疗：

A）对己切除的上皮细胞癌组合方案包括卡铂/紫杉醇（泰素），顺铂/阿霉素,  异环磷酰胺/紫杉醇（过去使用的，也是NCCN2018年对癌肉瘤的第一类建议），或顺铂/异环磷酰胺（癌肉瘤）。

B) 对不能切除或已转移的肉瘤，组合化疗包括阿霉素/异环磷酰胺，阿霉素/达卡巴嗪，吉西他滨/达卡巴嗪或吉西他滨/长春瑞滨。

2）放疗，包括外放射治疗（external beam radiation ）和近距离放疗（brachytherapy ）

其指征及方法视分期和肿瘤的类型有关。但高危病人（定义不完全一致，但多指分化3级和临床3期， 或4期但仅限于腹膜）愦例都接受放疗。

放疗开始前必须做CT以排除它处转移。

A) 外放疗是针对盆腔，局部血管淋巴区（副作用主要为腹泻，可见于50％或以上）。

B) 术后近照射主要是针对阴道（它是早期子宫癌最常见的复发部位），它应在手术后6-8周后开始，且不应晚于术后12周。其副作用仅限于阴道（9％为1-2级），和轻微的泌尿道副反应。外照射结束后再给予近照射，用得很普遍，但还没有临床试验证明这样做可以带来多少额外的益处。

至于放疗和化疗的程序，有1）先是放化疗同时进行，然后化疗，该报道有98％的病人完成了治疗;  2）先放疗然后化疗;  3）化疗–>放疗–>化疗，或称为三明治法，其好处在于减少放疗延迟化疗的可能性，缺点是放疗开始得晚是否会导致局部复发的增加。

参考文献
Klopp A et al. Pract Radia Onco 2014; 4: 137-44
Miller S. et ak. Gynecol 2012; 125:771
Homesley HD et al. J Clic Onn 2007; 25: 526-31
Greven K et al. Int J Rdiat Oncol Biol Phy 2004; 59: 168-73
Hogberg T et al. Eur J Cancer 2010: 46: 2422-31
Second A et al. Gynecol Oncol 2007; 107: 285-91

 

两种细菌可能与结腸癌的发生有关 (2018.2.10)

发表在最近＂科学＂杂志上的该文章的主要作者是一个传染病专家，她和同事研究肠道细菌。在研究脆弱拟杆菌（bactericides fragilis）产生的毒素（造成腹泻的常见原因）时，他们发现这个毒素会损害DNA，引起上皮细胞肿瘤性变化，最终促成结腸癌。当产生这种毒素的细菌引入小鼠时，会使其结腸产生肿瘤。

接下来的问题是肠道细菌是否和人类结腸癌有关，以及是什么细菌。他们研究的对象为患家族性腺瘤性息肉病（最终都患结肠癌）和并没有遗传风险因素的结腸癌患者。有6个家族性腺瘤性息肉病人的结睗息肉被取下来分析，研究者发现这些息肉的表面复盖了一层生物膜（biofilms）：为层叠的细菌侵蚀了结腸的粘膜层。但构成这个生物膜的细菌只有两种：脆弱拟杆菌和某一大腸杆菌菌株。在健康人的息肉上，仅很少数人有这两种细菌。研究者然后在25位患家族性腺瘤性息肉病并且也患结肠癌的标本上发现同样的细菌。最后，研究者在小鼠动物模型中，给予小鼠促肿瘤生成化合物以引起DNA变化，然后使它们感染其中一种细菌，结果是很少或无肿瘤。但当小鼠同时被感染两种细菌时，肿瘤生长就开始形成。

这个实验帮助我们发现微生物在结腸癌形成中的作用，是诱发它，抑或促成癌前期细胞变为癌细胞。并不是所有的人都携带这两种细菌，是否有些人在幼时感染了这些微生物，或由于免疫系统的变化，使这两类细菌得以生存而成为肠道的菌种，侵犯了正常结腸的保护性粘膜而形成生物膜，最终导致癌灶的形成。

参考文献
Dejea CM et al. Science 2018; 359:592

 

从血标本早期诊断癌症的希望 (2018.2.4)

根据约翰霍普金斯大学的研究报告，一种称为CancerSEEK的血液检查，能早期诊断8种固体癌，包括卵巢，肝，胃，食道，胰腺，肠，肺和乳腺癌，这也是新的液体活检的一种。它是测试癌细胞释入血液的18种DNA和6个蛋白质标记。

该方法测试了1,005位患有这8种早期癌症的病人，敏感度为33％到98％，其中卵巢，肝，胃，胰腺和食道肿瘤的敏感度为69％或更高。这些都是难以早期诊断的肿瘤。另外，这项测试还能将80％的阳性者缩小到2个可能的原发脏器。在812位健康者中，只有7人为假阳性（＜1％）。研究者估计每项血液检查不会超过500美元。

有人指出，该试验测试的物质也可能出现在组织创伤的良性情况下，如关节炎。所以在不完全健康的人群中测试，假阳性率可能会大于1％。另外，这1,005位病人，早已有症状，所以在无症状患者中，敏感度可能会降低。实际上，该项试验在这1,005人中，仅发现43％的1期患者。

另外，有人担心，血液试验阳性的病人，所用的造影或内窥镜是否能发现肿瘤所在，这些肿瘤是否一定会长大到引起症状而必须立即治疗，以及由此检查所带来的心理负担。

参考文献
Cohen JD et al. Science 2018: Jan. 18.

 

术中分子显像技术帮助发现更多的肺癌结节 (2018.2.3)

在最近的Annals of Surgery 杂志上，一篇文章报道了利用术中分子显像技术和术前PET扫描与单用PET相比，能发现和切除更多的肺癌结节。虽然PET是标准的肺癌定位扫描，一般它不能准确地发现小于1公分的肿瘤，也不能区别肿瘤和良性的炎症灶。术中分子显像技术利用了近红外显像剂，OTL38，能使肿瘤发亮而可见。该报道有50位病人。术中分子显像技术发现了94.9%为PET所提示的肺癌肿块；另外，它还新发现了9个肺癌结节，这些结节未曽为PET或其它传统的影像技术所发现，而且它们都偏小（0.5 公分相对于2.4 公分，p < .01）。阳性率分别为95.6% （术中分子显像技术）相对于73.5%（PET扫描）。阳性预测值分别为94.2% （术中分子显像技术）相对于89.3%（PET扫描）。值得提到的是利用术中分子显像技术，使12％的病人分期升级，30％的病人治疗得以改善。

术中分子显像技术能帮助定位已知的肿瘤结节，还能发现未知的癌结节，由于该方法发现的肿块能发萤光，所以易在内窥镜下发现。

目前，此方法还在测试阶段（卵巢癌的3期和肺癌的2期试验），而且，迄今只有一个FDA允准的显像剂。

参考文献
Predina JD et al. Ann Surg 21017; 266 (6): e42-4

 

癌细胞通过克服昼夜节律而生长 (2018.1.28)

肿瘤细胞利用 展开蛋白质反应（unfolded protein response）来改变昼夜节律，因而有利于它的生长。展开蛋白质反应是一个应激激活的信号系统，它调节细胞增殖，代谢和生存。

为了生长和扩散，肿瘤细胞必须制造大量的核酸和蛋白质。然而在增生的正常和肿瘤细胞中，有一小部分蛋白质并不正常地折迭，当这种情况发生时，细胞会激活所谓的＂展开蛋白质反应＂，后者会迟缓制造新的蛋白质，同时，不正常折迭的蛋白质会重新折迭。若非正常折迭的蛋白质得以积累，终久会引起细胞死亡。但是，肿瘤细胞却能学会何时利用展开蛋白质反应来迟缓蛋白质的合成，来避免不正常折迭蛋白质的积累。问题是展开蛋白质反应和昼夜节律是如何发生关联的。

在最近报道的研究中，有人发现，当展开蛋白质反应被激活后，它会诱导一个10小时的昼夜转換，这是通过引起一糸列的变化而暂时抑制称为Bmal1和Clock的调节因子的水平，后者会隨着白昼黑夜的周期而变化，它们是关键的昼夜节律基因，当这些调节因子被抑制时，昼夜节律基因的表达就受到影响，而Bmal1的抑制对依赖展开蛋白质反应的蛋白质合成抑制，细胞对应激的适应都为至要。

那么，这与肿瘤的生长有何关係？同样的研究者发现，患乳腺，肺癌病人，若他们有较高的Bmal1蛋白质的水平，生存就长。在myc带动的伯基特淋巴瘤细胞中，展开蛋白质反应的持续性活化，抑制了Bmal1，由此抑制了昼夜节律变化和蛋白质的合成，因而促进了肿瘤的进展。

参考文献
Bu y et al. Nature Cell Biol 2017; 20: 104-15

 

术后化疗对放化疗后手术切除的胃食道癌病人仍有利(2018.1.27)

这是一个倾向评分匹配的分析（propensity score-matched analysis）*，数据来自2006到2013年的全美肿瘤数据库，包括了10,086位临床分期为T1N1-3M0 或T2-4N0M0的胃食道癌患者，男性为88％，中位年龄为61岁。814人在术后化疗组，9,272人在术后观察组。接受术后化疗的病人多为年龄更轻（18-54岁：252人[31%] 相对于观察组的1,989人[46%]；p < .001），或局部病变更为严重（ypT3/4：458人[62%]相对于观察组的3,531人[46%]；p < .001; ypN+：572人 [72%]相对于观察组的3,428人[39%]; p < .001），以及术后住院时间更短（＞2周：94人[13%]相对于观察组的1,589人[20%]; p < .001）。根据倾向评分，术后化疗病人中有732位与观察组的3,660人相匹配。结果是接受术后化疗与总生存率的延长相关，中位生存期为40个月，95％置信区间 = 36-46个月，相对于观察组的34个月，95％置信区间 = 32-35个月; 风险比率 = 0.79，95％置信区间 = 0.72-0.88）。在1，3，5年的总生存率分别为94％，54％和38％（术后化疗组）相当于88％，47％和34％（观察组）。

*此方法用在观察性研究中，以减少数据偏差和其它变量的混杂，而使试验和对照组的数据有更合理的比较
参考文献
Mondadori AA et al, JAMA Onc 2018; 4:  31-8

 

抗PD-1/PD-L1药物和肺癌的加速生长 (2018.1.21)

最近的一个多中心后瞻性分析包括了247位非小细胞肺癌病人，在接受了抗PD-1/PD-L1药物治疗后，16％患者发现有加速生长（hyperprogression）; 在发生了加速生长后，他们的中位总生存率只有3.4 个月，相时于没有加速生长病人的17个月（p ＜  .001）。最早的文章为法国在2016年所报道的患黑色素瘤，肺，结直肠，头颈部等肿瘤的病人，在接受了抗PD-1/PD-L1药物治疗后，出现的加速生长（12/131位病人，或9％）。后来，有人报道了发生加速生长的病例中，可能与MDM2以及EGFR的变异有关（本栏2017年4月9日最近进展）。

虽然科研和医务者对加速生长的定义至今尚未完全有一致意见，多数建议采用肿瘤的生长速度大于2倍。也有作者提出3点定义：1) 从治疗到失败不超过2个月;  2) 肿瘤负荷增加大于50％; 3) 超过2倍的进展速度。

一个危险因素为年龄：大于66岁与小于55岁相比（p = .007），或19％（大于65岁）相比于5％（小于64岁）。另一个因素为过去曾放疗过的部位，如头颈部肿瘤。

从分子角度来看，在发生加速生长的病人中，有MDM2基因扩增的佔67％，有EGFR变异的佔20％。虽然不能说有这些变异的患者不能用抗PD-1/PD-L1药物，但至少在使用中，要格外留意。根据文章作者的观察，在这些加速生长的病人中，临床上疾病进展的表现要比放射学上的发现要早。所以，并不建议每一个接受抗PD-1/PD-L1药物的人，都必须在治疗开始的特定时间内扫描。但抗PD-1/PD-L1药物治疗后的扫描须和治疗前最近两次扫描比较，以能判断肿瘤生长速度。

参考文献
Caramella FR et al. 2017 ESMO Congress 2017; Abstr 1306PD
Dercle CS et al. Clin Cancer Res 2016: 23: 1920-8.
Kato S et al. Clin Cancer Res 2017; 23: 4242-50.

 

吉非替尼治疗晚期食道癌的活性 (2018.1.20)

英国的COG 3期临床试验是一个阴性试验。晚期食道癌病人化疗失败后，接受第二线吉非替尼治疗或安慰剂，两组之间无生存期的差别。然而，对340位病人的病理组织行EGFR（上皮细胞生长因素受体）FISH（萤光原位杂交分析）时，发现有20％的病人，EGFR的拷貝数增加。这些病人接受了吉非替尼后，其无进展生存期的改善相当于6个月（38％为接受吉非替尼者，相对于14％为接受安慰剂者），总生存期的改善相当于12个月（13％相对于0％）。与EGFR FISH阴性的病人相比，更多的EGFR FISH阳性的病人疾病得到控制（27％相比于14％），后者还包括10％的部分响应者。

另外，这些病人中7％有EGFR基因的扩增，他们的总生存率与吉非替尼的治疗有最强的相关性。

参加这项试验的病人有EGFR，KRAS，BRAF和PIK3CA基因突变者，并没有因为使用吉非替尼而使疾病得到更好的控制。

当然，以上关于EGFR FISH拷贝数的增加和吉非替尼的疗效还是假设生成（hypothesis-generating），它可作为针对EGFR治疗的生物标记。这种关联是否可以在其它临床试验中也能证实，以及吉非替尼是否可以在第一线就有效，还需要今后的报道。

参考文献
Patty RD et al. J Clin Onc 2017; 35: 2279-87

 

ASCO对转移性非小细胞肺癌治疗指南的更新 (2018.1.14)

第一线治疗：

1）无EGFR，ALK或ROS1突变者：

  • PD-L1高表达者（TPS, tumor proportion score ＞ 50％），应接受单剂pembrolizumab 。
  • PD-L1低表达者者（< 50％），应考虑标准的化疗。
  • 无足够的证据推荐卡铂/力比泰加上阿瓦斯汀。
  • 不推荐所有其他的检查点抑制剂，检查点抑制剂联合疗法，或检查点抑制剂/化疗的联合治疗。

2）有敏感性ERFR突变者：

阿法替尼（afatinib），厄洛替尼（ erlotinib），或吉非替尼（gefitinib）都属推荐。

3）有ALK基因重组者，推荐克里唑蒂尼（crizotinib）。

4）有ROS1基因重组者，推荐克里唑蒂尼。

第二线治疗：

1）无EGFR，ALK或ROS1突变者：

  • PD-L1高表达者（TPS ＞ 1％），且没有接受过免疫治疗者，应接受单剂的nivolumab ，pembrolizumab，或 atezolizumab
  • 若PD-L1低表达者（TPS < 1％），或其状态不知者，nivolumab 或atezolizumab或化疗作为推荐的治疗。
  • 不推荐其它的检查点抑制剂，检查点抑制剂联合治疗，或检查点抑制剂/化疗的联合治疗。
  • 第一线接受检查点抑制剂者，应给予化疗。
  • 不能接受检查点抑制剂治疗者，应给予泰索帝；力比泰作为对非鳞癌的非小细胞肺癌的治疗。

2) 对有 EGFR 突变的病人，当疾病在接受第一线EGFR的靶向药物进展后，且发现有 T790M 突变，应接受 Osimertinib ；若无 T790M 突变，应接受标准的化疗（铂类再加上另一个化疗药物）。

3) 对有 ROS1 突变者，可考虑克里唑蒂尼;  要是他们过去从未接受过。要是他们已经接受过克里唑蒂尼，则应考虑标准化疗。

4) 对有 BRAF 突变者：

  • 若从未接受过检查点抑制剂，而且PD-L1表达大于1％者，应接受nivolumab，pembrolizumab，或 atezolizumab。
  • 对已接受过免疫检查点抑制剂者，第三线治疗可选择单剂 debrafenib，或再加上tremetinib。
参考文献
Hanna N e al. J Clin Onc 2017: 35:3484-515

 

克服治疗引起肿瘤的重新生长(2018.1.13)

化疗和放疗能缩小肿瘤有两个机制，通过直接杀伤肿瘤细胞，和因治疗引起细胞死亡所造成的肿瘤免疫微环境的变化。然而死亡细胞导致的炎症反应，可以促进，也可以抑制殘存肿瘤的生长，其机制曾一直是个迷。

多年来，人们发现肿瘤治疗引起了＂免疫性细胞死亡＂（immunogenic cell death），即发展和增强T-细胞对死去的肿瘤细胞所含的肿瘤有关抗原的反应，这种反应最终决定了肿瘤治疗的结果。

死亡细胞促进肿瘤生长的效果是多面性的，它包括诱导免疫耐受性，和/或刺激类似创伤愈合过程，而导致恶性细胞的生长，而使治疗失败，肿瘤复发。最近，有人报道刺激肿瘤生长的死亡细胞的碎片依赖于巨噬细胞，而且可以在免疫功能低下的环境内，一直完整保存。这些碎片能刺激其它癌细胞的生长，后者与适应性免疫无关。

研究者发现死亡细胞所暴露的的磷脂酰丝氨酸，会造成与巨噬细胞有关的炎症因子的释放而刺激肿瘤生长，由此，在无巨噬细胞的环境下，或阻断磷脂酰丝氨酸，均可削弱其刺激肿瘤生长的作用。值得提到的是一些能阻断炎症因子和趋化因子的抗体，如抗肿瘤坏死因子，抗淋巴因子-6，抗趋化因子配体4，抗趋化因子配体5，都能减弱死亡细胞所引起的肿瘤生长增强作用。要是将这4个因子的作用都阻断，就能将癌细胞完全消除。

在消除炎症的领域内，人们研究resolvin，它是一种类脂，会减弱肿瘤促进的炎性反应。在各种不同的实验条件下，resolvin 都能促进巨噬细胞摄取癌细胞的碎片，从而限制肿瘤增强的炎性反应，抑制治疗可能带来的肿瘤生长的加快。有可能在今后针对 resolvin 和/或其受体，来改善抗癌药物的治疗效果。

另一个炎性类脂，前列腺素E2，人们早就发现是调节抗癌药物后的耐药性和肿瘤重新生长的关键物质。降低肿瘤附近的前列腺素E2会增强治疗的抗癌效果。在临床前期的试验中，联合应用抗PD-1抗体和非类固醇消炎药，可协同促进免疫的治癌效果。

参考文献
Barker HE et al.  Nat Rev Cancer 2015; 15:409-25 
Hangai S et al. PNAS 2016; 113-3844-9
Huang Q et al. Nat Med 2011; 17: 860-6
Mantovani A et al Nature 2008; 454:436-44
Serhan CN Nature 2014; 510:92-101
Sulciner ML el. J Exp Med 2018; 215:115

 

缺氧诱导因子-2α抑制剂对肾癌有活性 (2018.1.7)

缺氧诱导因子是转录因子，在细胞环境中有效氧减少时活化。缺氧是癌症中普遍的现象，实验已显示缺氧诱导因子-2α调节癌症的多个方面，包括细胞增殖，血管生成和凋亡，代谢，转移和对化学疗法的抗性，所以其抑制剂可有潜在抗癌作用。一个1期临床试验报道了第一个这样类型的药物用于肾癌病人并且有活性。这个试验有已转移的或局部晚期的肾癌病人参加，他们都曾接受一线以上（范围为1-7）的治疗而疾病进展。在试验的剂量递增阶段中，26位接受了100到1800毫克的缺氧诱导因子-2α（PT2385），在剂量扩大的2期阶段中，25位接受了每天2次，毎次800毫克的PT2385。

结果发现并没有剂量限制的毒性。最常见的副作用为贫血（35％为1或2级，10％为3级），周围性水肿（37％为1或2级，2％为3级），和疲劳（37％为1或2级）。没有病人因为副作用而停止治疗。缺氧可见于18％的病人（都接受每天大于或等于800毫克，每天2次者），其中10％为3级。

完全响应者为1位（2％），部分响应者为6人（12％），疾病稳定者为26人（52％）。在数据截止时，8位病人仍在接受试验药物，13位病人接受试验药物不小于1年。在中位随访17.5个月时，25％的病人无进展生存期大于14个月。

研究者认为，这个药十分安全，而且对反复治疗过的透明细胞肾癌病人有活性。

参考文献
Courtney KP et al. J Clin Onc 2017 Dec 19:doi: 10.1200/JCO.2017.74.2627

 

美国肿瘤死亡率继续下降（2018.1.6）

根据美国癌症协会的最新统计，过去20年来，美国的肿瘤死亡率稳步下降。自2015年来，男女的死亡率与1991年的峰值相比，下降了26％。这个下降幅度，相当于避免了同期内240万人次死亡。

在最近的10年內，男性新肿瘤的诊断减少了2％，女性则无变化。肿瘤死亡率的降低，最重要的是归因于吸烟的减少，和早期诊断/治疗。诚然，直至今天，每10人中，3人的肿瘤死亡仍是由吸烟造成。

男性肺癌死亡率从1990年到2015年，下降了45％；从2002年到2015年，女性的下降了19％。新诊断男性肺癌病人的下降为每年2.5%；女性为每年1.2%。女性乳腺癌的死亡率，从1989到2015年，下降39％。主要是由于早期诊断。

前列腺癌的死亡率，从1993年到2015年，下降52％。结直肠癌的死亡率，从1970年到2015年，下降52％。主要是由于筛选检查和治疗的改善。然而，小于55岁的结直肠癌患者，从2006年到2015年，以每年1％递增。

男性最常见的肿瘤为前列腺，肺，和结直肠，共佔了总数的42％，其中前列腺佔了新诊断癌的1/5。女性最常见的肿瘤为乳腺，肺和结直肠，共佔了总数的一半，乳腺癌佔了新诊断癌的30％。

参考文献
Siegel RL et al. CA: A cancer J for Clinicians. Jan. 4, 2018; DOI: 10.3322/caac.21442

 

纳米壳有希望提供更多化疗但更少副作用 (2018.1.1)

有人研究利用纳米壳（nanoshells）提供化疗，然后用激光或红外线激活纳米壳，释放在纳米壳和肿瘤细胞内的药物。

这种纳米壳首先在1990年发明，其大小为红细胞的1/20，它是一种无毒的玻璃球，表面复有一层薄金，后者能接受某种波长的射线，包括近红外线，它能穿透机体绝大多数的组织，达到皮肤下几英寸的深度。

试验是在体外培养的细胞中进行。化疗药物泰索帝和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）帕拉替尼被联结到纳米壳上，它们各有对光敏感的药物释放化合物。实验结果显示，这两个药物能为近红外线的激光活化后释放，无论是持续性或脉冲性光照射，而导致肿瘤细胞死亡，并且没有药物过早的释放。其中帕拉替尼能为光活化而释放很有意义，因为它代表了一大群肿癌治疗药物，但其生物利用性很差，即仅有一小部分药进入人体后能起杀伤肿瘤细胞的作用。研究者的下一步计划是动物试验，让巨噬细胞携带纳米壳到肿瘤细胞。

参考文献
Goodman AM et al. PNAS 2017; 114: 12149-24

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