腸道微生物和肿瘤以及免疫治疗效果 (2017.12.30)
据估计，人类腸道微生物总数超过人体细胞总数。大约在2岁时，儿童的微生物组成就与成人相似，主要为厌氧菌：厚壁菌门（Firmicutes）和拟杆菌（Bacteroidetes）。儿童早期感染及抗菌素的使用会导致丰富微生物的损失，这会造成后来发生过敏反应和自身免疫性疾病的高风险。有人认为早期接触某些微生物或寄生虫会保护儿童减少后来的过敏反应和自身免疫性疾病。在各种环境因素中，食物对腸道微生物的组成和多样性影响最大。高脂饮食促进厚壁菌门的增加和拟杆菌的减少，结果是能量代谢的变化促进有效的热量摄入，最终导致体重增加和肥胖。其它影响因素包括抗菌素，化疗，放疗和生活方式（体力活动，昼夜规律和睡眠）。
最近，研究还发现腸道微生物还调节人脑功能，它们能合成神经递质，像γ-氨基丁酸。有的微生物能调节生成多巴胺，血清素，去甲肾上腺素和神经营养因子。微生物的异常被认为与神经递质产生的下降，认知缺陷，焦虑，忧郁，慢性疼痛和疲劳等都有关系。
微生物还在启动免疫系统，发展先天和生后适应性免疫细胞和维护终身免疫反应的平衡起了至关重要的作用。破坏腸道微生物会导致腸壁屏障功能，细菌重新分佈，最终引起慢性炎症。常期的慢性炎症引起免疫反应失调而增加肿瘤的形成和进展。已有证据提示不同的微生物组成与某些癌症的形成（参阅本栏2017年12月7日和5月7日”最近进展“），治疗的副反应程度和对免疫治疗的响应有关。在动物模型中，CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4; cytotoxic T-lymphocyte-associated protein4）的抗肿瘤效果依赖于不同的拟杆菌: 多形拟杆菌（B. thetaiotaomicron）或脆弱拟杆菌（B. fragilis）。抗菌素治疗过的或无菌的小鼠对CTLA无效。仅口喂拟杆菌可以改善对小鼠肿瘤的控制，其效果和使用CTLA一样。当将两者一起给小鼠时，可以将小鼠的肿瘤几乎完全消除。
但至今为止，还没有手段来发现哪些人会更受益于免疫治疗，也没能懂得如何改善腸道微生物以增强肿瘤治疗效果。
参考文献 Belkaid Y & Hand TW. Cell 2014; 157: 121-41 Mayer EA et al. J Neurosci 2014: 34: 15490-6. Morris G et al. Mol Neurobiol 2017: 54: 4432-51 Sivan A et al. Science: 2015; 350:1084-9 V étizou M et al. Science 2015; 350:1079-84
阿立塞替（Alisertib）和TAK-228组合用于固体肿瘤的机制 (2017.12.24)
一个1期临床试验（NCT02719691）发现阿立塞替和TAK-228合用，效果胜于单独使用。以前的研究提示极光激酶（aurora kinase) A抑制剂阿立塞替能杀死许多不同类型的癌细胞，但是这些细胞并不因为阿立塞替的作用而死亡，它们（像三阴性乳腺癌）进入一个类似睡眠状态，称为老迈（senescence）。不幸的是，当细胞处在老迈状态时，仍能发＂信号＂给附近的细胞，让它们生长。研究者还发现，处于老迈状态的三阴性细胞发出这个信号是通过mTOR（雷帕霉素的机制目标途径）。当阿立塞替和TAK-228同时给予癌细胞后，它们不再处于老迈，而是细胞凋亡（apoptosis ）。这也为体外的萤光标记法所证实。
在该试验中，有16位患晚期固体肿瘤病人参加。最常见的副作用为疲劳（19％）和中性粒细胞降低（31％）。最大可忍受的阿立塞替剂量为30毫克/天，用一周，息两周，合用的TAK-228剂量为2毫克/天。这些病人中，有一位乳腺癌病人己接受治疗超过一年，另一位前列腺癌病人疾病控制也已近一年。
目前，这个试验准备扩大再招收20位病人，目的是进一步改良剂量和时间表，并希望能发现哪些类型的肿瘤更能受益于这个治疗方法。
参考文献
Diamond J et al. ScienceDaily, 1 November 2017. <www.sciencedaily.com/releases/2017/11/171101130336.htm>.
CAR-T治疗骨髓瘤的新药 (2017.12.18)
在最近的ASH大会上，两个制药公司（Bluebird和Celgene）报告了他们嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗的结果（1期试验CRB-401） 。这个药名为bb2121，针对表达B淋巴细胞成熟抗原（BCMA）的肿瘤细胞。共有21位骨髓瘤患者参加，中位年龄为58岁，他们曾接受过中位为7线（3-14）的药物治疗，他们全部都先前接受过自体干细胞移植，67％有高风险的细胞遗传变化。在18位接受了一次大剂量的bb2121病人中，除了一人以外，17人都有响应。在治疗开始9个月以后，56％接受bb2121的病人仍然处于完全缓解，这比在5月份ASCO大会上报道的百分比（27%）还高一倍，提示对治疗的响应随时间而积累。
对bb2121的副作用多可耐受。CAR-T治疗中最严重的副作用包括淋巴因子释放综合症和神经毒性。该试验中，淋巴因子释放综合症见于14人，绝大多数为1/2级，只有2人为3级或以上。神经毒性见于5位病人，仅为1/2级。
在中国进行的一个CAR-T治疗顽固性骨髓瘤（LCAR-B38M）的报道中，19位病人的响应率达到百分之百，18/19（95％）的病人在随访的6个月中，达到完全或接近完全缓解。14位（74％）病人出现淋巴因子释放综合症，除了2位为3/4级外，其余圴为1/2级。
该试验现正扩大，同时还进行2期试验，称为KAarMMa，将会接受80位过去治疗过的病人。另外，第二代的抗BCMA的CAR-T称为bb21217已开始初步的测试。
这为难治的骨髓瘤患者提供了新的十分有希望的治疗工具。
参考文献 Berdeja JG et al ASH Meeting 2017; Session 652 Myeloma oral presentation Fan F et al. J Clin Onc 2017; 35 (18_suppl) : LBA3001
Yescarta用于治疗淋巴瘤病人结果更新 (2017.12.17)
FDA于2017年10月认可了Yescarta（axicabtagene ciloleucel）作为凶险性淋巴瘤治疗失败后的药物，这是一类新的药，称为嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell , CAR-T）治疗法，目的是让患者能重新调整其免疫细胞以认识并攻击肿瘤细胞。在2017年的ASH（American Society of Hematology）会上，制造Yescarta的公司报道了108位多线治疗失败的病人，他们接受了一次Yescarta治疗，中位随访时间为15个月，42％的病人仍处于缓解，56％的病人仍存活。那些在接受Yescarta后取得缓解的病人似乎倾向于持续在缓解状态。研究者发现，那些在Yescarta治疗后复发者中，约1/3肿瘤细胞的CD19蛋白质（为Yescarta所针对的靶向）己不再存在，而大于2/3的复发者，其PDL1似乎帮助肿瘤细胞存活。
在ASH会上，还有一个报道是关于Yescarta和Tecentriq（抗PD-L1抗体）联合使用的试验，有人担心该试验中见到的神经毒性和脑病太高。但有人认为这项报道病人数很少（6位），而且尚在摸索剂量的阶段，结论还为时过早。目前，Yescarta的价格为$370,000。
参考文献 https://www.fiercepharma.com/pharma/ash-long-term-car-t-data-looks-good-for-gilead-but-good-enough-to-top-its-rivals
Nivolumab加上易普利姆玛相对于舒尼替尼作为转移性肾癌的第一线治疗 (2017.12.16)
据临床试验CheckMate214报道，在中级和高风险肾癌病人中，Nivolumab加上易普利姆玛的联合治疗优于标准疗法舒尼替尼，无论是响应率还是总生存率。但在低风险病人中，仅接受舒尼替尼者优于联合治疗。
这个试验共有1,096人参加，在中级和高风险的病人中，425位随机地分在联合治疗组，425人分在舒尼替尼组。中位年龄为62岁，79％为中级风险，21％为高风险。PD-L1阴性（<1％）的病人分别为74％（联合治疗组）和71％（舒尼替尼组），PD-L1阳性（>=1％）的病人分别为26％和29％。随访时间为25.2个月。总响应率为42％（联合治疗组）相对于27％（舒尼替尼组）（p < .0001），完全响应率为9％相对于1％。响应持续时间为尚未达到（联合治疗组）相对于18.6个月（舒尼替尼组）。72％接受联合治疗的病人仍继续有响应。中位无进展生存期为11.6 个月（联合治疗组）相对于8.4个月（舒尼替尼组）（p = .0331），并未达到统计上有意义的区别。中位总生存期为尚未达到（联合治疗组）相对于26个月（舒尼替尼组）（p < .0001）。
在低风险病人中，仅接受舒尼替尼者的总生存率（52%）优于联合治疗（29％）（p < .0001），无进展生存期也胜过联合治疗（25.1个月相对于15.3个月，p < .0001）。
PD-L1表达阳性者，总响应率58%（联合治疗组）优于舒尼替尼组（22%）。完全响应率为16%（联合治疗组）相对于1%（舒尼替尼组）。中位无进展期在PD-L1阴性的两组中都相似。但在PD-L1阳性患者中，接受联合治疗者（22.8个月）胜于舒尼替尼组（5.9个月）（p = .0003）。
3/5级副作用分别为46%（联合治疗）相对于63%（舒尼替尼组）。由于副作用而停药的分别为15％（联合治疗）相对于7％（舒尼替尼组）。60％接受联合治疗的病人服用激素来治疗副作用。
参考文献 Tannir EB et al. ESMO 2017 Congress. abstr LBA5Tocilizumab用于抗PD-1药物引起的副作用 （2017.12.10）
目前，对抗PD-1抗体所引起的副作用，主要的药物为激素。至于那些有十分严重副作用的患者，或者激素无效者，还没有十分有效的办法。最近，有人想到了利用抗淋巴因子-6（IL-6）受体的单克隆抗体tocilizumab，发现它可以改善全身炎症反应疾状和免疫副作用。在这项试验中，有87位病人参加，他们都接受了nivolumab，34位（39.1%）需要接受tocilizumab 治疗，剂量为4毫克/公斤，于一小时内静滴完。所有的病人都接受了相当于60毫克的强的松。27位（79.4%）病人获得了临床改善，表现为症状消失，或住院时间小于7天（中位出院时间为4天）。接受第一次tocilizumab的病人的中位c-反应蛋白为100.5毫克/升（范围为2-350.4）。
接受tocilizumab病人的中位总生存期，与没有接受的病人相比，并无显著的差别（6.1 个月相对于8.7个月）。但在那些接受了2次或以上tocilizumab 的病人中，似有一个倾向于低生存的趋势，但仍无显著差别（风险比率 = 1.72；95% 置信区间为0.87-3.37）。
这个试验提供了治疗抗PD-1药物引起的副作用的一个新的方法，而且可能用c-反应蛋白作为一个生物标记来衡量副作用的严重程度。但还需要今后随机临床试验来证实。
参考文献 Stroud CR et al. IASLC Multidisciplinary Sym Thoracic Onc 2017; abate OA03.05
口腔细菌与食管癌 (2017.12.7)
最近一篇文章报道了口腔细菌可能会增加或降低食管癌的风险。这项研究有120,000人参加，他们已经是NCI的前列腺，肺，结直肠和卵巢癌筛选试验和美国癌症协会肿瘤预防试验II营养组的人群，年龄为50到75岁，在加入这两个试验前，都为健康和未患癌症者。他们口腔的细菌都在参加试验时采样。随访时间为10年。在这些参加者中，106位后来患了食管癌，他们的口腔细菌（在试验开始时所采集）与另一个试验的健康参加者（相似的年龄，性别和种族）相比。口腔细菌用16S核糖体核糖核酸测序，利用PiCRUST软件来判定宏基因组的内容。
研究的结果提示牙周致病细菌Tannerella forsythia与升高的食管腺癌风险有关（21％）。另外，要是缺乏共生菌奈瑟菌属和肺炎链球菌种，与升高的食管癌腺癌风险（24％）有关。最后，大量的牙周致病菌Porphyromonas gingivalis倾向于升高的食管鳞癌有关。
这项试验并没有提出这些细菌会引起食管癌，但在这么多人群中长期随访所发现的相关性，足以使人有兴趣进一步研究是否利用这些发现来预防，早期发现食管癌。另外，还要研究真菌和病毒是否会引起食管癌。
参考文献 Peters BA et al. Cancer Res 2017; 77 (23): 6777 DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-1296
FDA批准了FoundationOne的下一代测序诊断 (2017.12.3)
2017年11月30日，美国食品和药物管理局（FDA）对FoundationOne的CDx（F1CDx）作了市场认可。这是一个体外诊断手段，用于测定324个基因突变和固体肿瘤的两个遗传特征。这个检查能帮助患有非小细胞肺癌，黑色素瘤，乳腺癌，结直肠癌，或卵巢癌病人发现他们是否会有益于15种不同的FDA己认可的靶向药物。在经过一系列测试后，与现有的FDA认证的诊断试验相比，FundationOne的324个基因突变测试的准确性达到94.6%。
这是第一个完成＂上市前批准＂（premarket approval）的，具有FDA的＂突破性设备＂（breakthrough device）称号的诊断手段。同一天，医疗保险和医疗补助中心(Center of Medicare and Medicaid)宣布将承担F1CDx的测试费用。
这个测序方法，改变了一个测试只能测一个对象的限制，更重要的是为每一个病人普及了精确医学（precision medicine）所需要的诊断标准。
参考文献 https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm587273.htm
Eryaspase加上化疗有利于己转移的胰腺癌 (2017.12.2)
Eryaspase是包裹在红细胞内的L-天冬酰胺酶。当红细胞作为载体时，天冬酰胺酶的活性就能延长，而毒性就减少；而当天冬酰胺酶再予以包裹（encapsulated）后，以上的两个益处就更能增强。在一项2b临床试验中，共有141位病人参加，都患有已转移的胰腺癌，并已过接受第一线治疗。他们随机地分成两组，一组接受Eryaspase加化疗作为二线治疗，另一组（对照组）仅接受化疗作为二线治疗。结果显示，中位生存期为26.1周％（Eryaspase加化疗组）相对于19.0 周（化疗组）（风险比率= 0.60; P = .009）。一年的生存率为14.8%相对于3.0%。中位无进展生存期为8.6周相对于7.0周（风险比率= 0.59; P = .011），24周时的无进展生存率为16.9%相对于5.8%。
天冬酰胺合成酶的表达与该试验药物的敏感性有关。当病人的肿瘤有高表达的天冬酰胺合成酶时，预后就更差，但Eryaspase治疗的效果也更好。在这一亚组的总生存的风险比率为0.45，而在低表达的亚组，总生存的风险比率为0.65。
Eryaspase很易耐受，至少有一个严重副作用的机率为45％（Eryaspase加化疗组）相对于50％（化疗组）。目前，正在计划3期临床试验。
参考文献 Hammel P et al. Annal Onc 2017: 28 (suppl_5): v209-v268. 10.1093/annonc/mdx369
血液测试肿瘤细胞DNA可能预测局限性肺癌的复发 和生存(2017.11.26)
这项研究包括了41位1-3期的非小细胞肺癌病人，所有的41位病人都接受了以治愈为目标的治疗，包括放化疗（66％），单放疗（27％）和仅手术切除（7％）。在接受治疗前，和治疗结束不久之后。血标本被收集起来测定循环肿瘤细胞的DNA（ctDNA），所用的是个人化肿瘤剖析测序（Cancer Personalized Profiling by Deep Sequencing，CAPP-Seq），这是一个十分敏感的下一代测序（next generation sequencing, NGS），可定量分析ctDNA。病人的中位年龄为67岁（47-91岁），67％为男性，中位随访时间为35个月（7-56个月）。
在38/41位病人中，治疗之前的测试中发现有ctDNA，在34/38人中，标本在治疗结束后4个月收集起来。在这34位中，近一半（19位，56％）都发现有测得到的ctDNA，而接着都复发了。而在15位并无测到ctDNA的病人中，仅有一位接着复发。
治疗后尚有可测到ctDNA的病人，其无进展和生存比测不到的病人相比更差：无进展风险比率为44.0，p<.0001；疾病特异性生存风险比率为27.7, p< .0001。同时进行的CT扫描并不能判测生存。治疗之前的ctDNA也不能预测生存。
有部分接受放化疗的病人，在治疗中期（平均3星期）所测到的ctDNA，也能预测复发。
研究者认为，利用这一方法，也许医生可以决定哪些病人在结束治疗后仍有残余疾病，而需要进一步的治疗。
当然，这项研究的人数不多，有待今后更多病人的研究来确认。
发展纳米化疗来治疗膀胱癌 (2017.11.25)
约翰·霍普金斯大学的研究人员发展了纳米顺铂，作为治疗早期膀胱癌的药物，在动物模型上取得了成功。这些纳米粒子來自生物学上相容的材料，如聚天冬氨酸，然后与顺铂相合在一起。
在以往的实验中，已发现小鼠的模型中，将纳米药物用导管输入膀胱后，癌细胞的生长受到抑制，但药物并不漏到全身。
在近来的报道中，首先是将纳米顺铂和普通的顺铂，各静脉注入小鼠。4小时后，接受纳米顺铂的动物，膀胱中顺铂的浓度为接受普通顺铂动物的20倍，而且后者全身的吸收为前者的2-3倍。
然后，用导管方式将药物输入到膀恍内，每星期一次，共三星期。只有接受普通顺铂的小鼠在血中可测到顺铂，而在接受纳米顺铂的动物血中则测不到。
最后，试验者将兩种药物各给患膀胱癌的老鼠。在注射药物一小时后，接受纳米顺铂的膀胱内，药物的浓度是接受普通顺铂老鼠的6倍；而在4小时后，浓度的差别达到10倍。在治疗16周后，接受纳米顺铂的老鼠中，没有一例发现高度恶性肿瘤，然而，20％接受通顺铂的老鼠和一半没有接受治疗的老鼠发现有高度恶性肿瘤。
研究者认为，这个方法不久可以用在病人身上，适用那些患有表浅性膀胱癌（尚未深达肌层），但己对第一线治疗产生耐药性的患者，
参考文献 Kates M et al. Clin Cancer Res 2017; DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-1082
抗炎药 Canakinumab 可能减少肺癌发病机会 (2017.11.19)
这是最近发表在＂柳叶刀＂上的一篇报道，关于一个双盲的，随机分布的临床试验（Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study, CANTOS），有10,061患动脉粥样硬化的人参加，但他们都没有心肌梗塞，也未曾被诊断过癌症。他们的高敏度C-反应蛋白都不小于2毫克/升。病人随机地分成接受安慰剂或Canakinumab（抗人淋巴因子-1ß的单克隆抗体），后者由电脑再分为三种不同的剂量：50，120和300毫克，每3个月皮下注射一次。
结果分析发现那些随访中被诊断为肺癌的病人，其基础水平的C-反应蛋白和淋巴因子-6 都比未患肺癌者显著升高（中位水平分别为为6毫克/升相对于未患肺癌者的4毫克/升；p ＜ .0001，和3.2毫克/升相对于2.6毫克/升；p ＜ .0001）。随访3.7年时，与安慰剂组相比，在接受Canakinumab组（三种不同剂量）的人群中，C-反应蛋白和淋巴因子-6的水平都显示了剂量依赖性的下降，它们的下降分别为26%到41％，和25%到43％（p < .0001）。
接受Canakinumab组中，总的癌症死亡率（196人）低于安慰剂组（p =. 0007），尤其是在接受300毫克的一组（风险比率= 0.49； 95%置信区间 = 0.31-0.75； p = .0009）。肺癌发病率也显著降低: 在150毫克组风险比率 = 0.61；95%置信区间 = 0.39-0.97（p = .034），在300毫克组风险比率= 0.33；95%置信区间 = 0.18-0.59（p < .0001）。
严重感染和败血症显著地更多见于Canakinumab组，但由于所有原因而引起的死亡率在Canakinumab和安慰剂组之间并无显著差别（风险比率 = 0.94；置信区间 = 0.83-1.06；p = 0.31）。
这个假说生成（hypothesis-generating）的临床试验数据，提示针对淋巴因子-1ß途径的Canakinumab，可能会减少肺癌的发病和死亡率。但必须有待今后正式的肿瘤筛选来证实。
参考文献
Ridker PM et al. Lancet 2017; 390:1833-42
高风险前列腺癌的第一线治疗：阿比特龙或泰索帝？(2017.11.18)
近年来，阿比特龙(Abiraterone)/强的松或泰索帝已从过去治疗激素难治性前列腺癌，发展到与雄激素剥夺治疗併用，作为第一线治疗高风险前列腺癌。但迄今为止，尚未有3期临床试验将这两种疗法并列比较。
在最近的ESMO（European Society for Medical Oncology）2017年大会上，有两个报道对这个问题作了提示性分析。
一个报道分析了STAMPEDE临床试验中的两个3期试验，一个是阿比特龙/强的松相比于标准治疗；另一个是泰索帝相比于标准治疗（STAMPEDE是设计来将各种不同治疗方法相比于标准治疗方法的平台）。有377位随机地分到了阿比特龙/强的松一组；189位随机地分到了泰索帝一组。随访时间为4年。数据分析显示，这两者之间并无总生存率的区别（风险比率 = 1.16），各组内，大约25％的病人在随访期间死亡。 早期治疗效果为（治疗）无失败生存率或无进展生存率。分析结果有利于阿比特龙/强的松，风险比率分别为0.51 和0.56。晚期治疗效果为无转移或无症状（疼痛）骨折事件，阿比特龙/强的松和泰索帝之间并无显著性区别（风险比率为0.77和0.83）。虽然阿比特龙/强的松和泰索帝并不在同一个临床试验，而且数据的样本量不够，但在目前情况下，这是所能得到的最好的比较。
另一个报道，STOPCaP（Systemic Treatment Options for Cancer in the Prosrare），根据6个3期临床试验，作荟萃分析。共有6,000位病人，他们随机地分为单纯雄激素剥夺治疗，和单纯雄激素剥夺治疗加上阿比特龙/强的松，或泰索帝，或择泰（zometa）或塞来昔布（celocoxib）。利用复杂的数学模型来比较这些不同的治疗方法，将总生存率作为治疗的终了目标。假设泰索帝的3年生存率为60％，那么阿比特龙/强的松相对于泰索帝的风险比率为0.80，接受阿比特龙/强的松的病人，绝对生存率比接受泰索帝的病人增加6％（1-11%）。研究者认为，这项分析，由于不是将阿比特龙/强的松和泰索帝直接比较，也只能对两种治疗方法有一个大致的了解。
参考文献 Sydes MR et al. 2017 ESMO CongressAbstr LBA31 Vale CR. 2017 ESMO Congress abstr LBA33
散发性胰腺癌的种系基因突变 (2017.11.12)
遗传的基因突变，如BRCA2, ATM, PALB2, CDKN2A, PRSS1, STK11, MLH1,和MSH2都被认为会在有家族性胰腺癌史的人群中引起胰腺癌。然而，过去一直没有发现，这些基因突变是否会与无胰腺癌家族史的病人有关联。约翰·霍普金斯大学的研究者发现在散发的胰腺癌病人中也有这些基因突变。研究人员测序了854位胰腺导管癌病人的32个基因，并与288位患其它胰腺和壶腹周围肿瘤病人，以及51位未患胰腺癌但由于其它原因而切除胰腺病人的DNA比较。这854位胰腺癌病人中，一共有33位（3.9%；95% 置信区间 = 3-5.5）携带有害基因突变，包括31个可能会致胰腺癌的基因突变：BRCA2（12人），ATM（10人），BRCA1（3人），PALB2（2人），MLH1 （2人），CDKN2 （1人），及TP53（1人）。这些携带有害基因突变的胰腺癌病人往往年龄更轻（60.8岁，相对于65.1岁）。另有3位病人携带了其它癌症风险的基因突变 : CDH1，RAD51D或RAD51B。这些基因突变在胰腺癌致病方面，尚未清楚。在这33个携带有害基因突变的病人中，18位的一等亲属或二等亲属患乳腺癌，6人有前列腺癌家族史，3人有卵巢癌家族史。仅3人有胰腺癌家族史。
研究者认为，发现种系基因突变有重要潜在性，对肿瘤的治疗，筛选诊断及预防都可能会有帮助。
参考文献 Shindo K et al. J Clin Onc 2017; 35:3382-90
淀粉样变性 (2017.11.11)
淀粉样变性是一个临床上诊断和治疗都具有挑战性的疾病。虽然不常见，但对于被诊断为＂意义不明的单克隆丙种球蛋白＂或一些有特别临床表现的人，应该警惕此疾病。它主要是由于蛋白质异常地沉积在肾，心脏，肝脏等脏器中，而导致这些脏器功能失常。这些蛋白质多为单克隆丙种球蛋白的轻链，称为淀粉样轻链 – 淀粉样变性（AL-amyloidosis）。至于遗传性淀粉样变性，局部性及由于慢性炎症引起的继发性淀粉样变性，不是此处讨论的重点。
淀粉样轻链 – 淀粉样变性的临床表现上，可以有较为特症性的巨舌症，双侧腕管综合症，皮肤易紫癜包括眼窝周围紫青色。累及心脏者会在超声心动图上显示强光点，和心电图上的低电位。累及胃腸道的会有胃腸动力异常和出血。累及肾脏的会有肾病综合征。
对有怀疑者，一般要做血清蛋白电泳和免疫固定电泳，尿蛋白电泳和免疫固定电泳，和血清自由轻链试验。要是所有这些试验都为阴性，患淀粉样变的可能性估计小于1％。
这里特别要提到的是意义不明的单克隆丙种球蛋白者，如何避免漏诊淀粉样轻链 -淀粉样变性。对拉姆达（lambda）轻链病者，要每年筛选尿蛋白/肌酐比和NT-proBNP（N-terminal pro b-type natriuretic peptide），要是前者大于0.5毫克/mmol，后者大于330 pg/mL，就应考虑淀粉样变性了。
一般然后的诊断步骤为骨髓穿刺活检和皮下腹脂肪垫活检。最后是累及脏器的活检。
对淀粉样轻链 -淀粉样变性治疗的原则多参照骨髓瘤，但一般都无法恢复脏器的功能，若病人的NT-proBNP > 1,800 pg/mL，肌钙蛋白（ troponin）> 0.025 ng/mL ，累及的和不累及的轻链差 > 180 mg/L，预后都很差。器官或骨髓移植是治疗的重要部分。最近有一个临床1/2期试验，利用NEOD001加上诱导治疗，在36位接受过治疗的淀粉样变性病人中，53％取得响应，而且心脏的生物标记迅速降低。
参考文献 Gertz MA et al. 2016 ASH Meeting abstr 644
针对有BRAF突变的3期黑色素瘤辅助治疗延长无复发生存期 (2017.11.5)
这是COMBI-AD 3期临床试验，病人分为两组，一组接受BRAF抑制剂，dabrafenib（Tafinlar）和MEK抑制剂 trametinib（Mekinist），另一组接受安慰剂。治疗期为12个月。治疗的终了目标为无复发生存期。中位随访为2.8年。中位无复发生存期为尚未达到（联合治疗组）相对于16.6个月（安慰剂组）。2年时的无复发生存率为67％相对于44％；5年时的无复发生存率为58％相对于39％。风险比率达到0.47，95％置信区间为0.39-0.58。而 p <.00000000000001（13个零）。总生存期在第一个中期分析时也显示了改善，2年的总生存率为91％（联合治疗组）相对于83％（安慰剂组）；3年的总生存率为86％相对于77％（风险比率 = 0.57；p <.0006）。中位生存期尚未达到。Kaplan-Meir生存曲线是至今为止黑色素瘤辅助治疗中最好的。
3/4级副作用为41％（联合治疗组）相对于14％（安慰剂组）。由于副作用而导致治疗中断的为26％相对于3％。
参考文献 Hauschild A. ESMO 2017 Congress Abstract LBA6
PD-L1 抑制剂durvalumab用于非小细胞肺癌放化疗后的巩固治疗 (2017.11.4)
PD-L1抑制剂，durvalumab（Imfinzi）用于局部晚期不可切除的3期非小细胞肺癌时，与安慰剂相比，使无进展生存期延长了11.2个月。这是第一个3期临床试验（PACIFIC），将PD-L1抑制剂用于非转移性的局部晚期肺癌。
Durvalumab已为FDA批准用于尿道上皮细胞癌。这个临床试验有26个国家的713位病人参加，都患有3期非小细胞肺癌，他们的疾病在接受铂类和同时放疗后42天并没有进展，他们分成两组，两组病人都相平衡，中位年龄为64岁，91％为仍然或昔往吸烟者，70％为男性，45.7%为鳞癌。两组接受诱导性（放化疗前）化疗的分别为25.8% 和28.7%；对化疗的响应率分别为50.6% 和49.8%。一组接受durvalumab（每两星期一次10毫克/公斤，共12个月），另一组接受安慰剂。
在预先计划的中期（14.5个月）分析时，无进展生存期分别为16.8个月（durvalumab组）相对于5.6个月（安慰剂组）（风险率 = 0.52，p < .0001）。在18个月时，无进展生存率分别为44.2% 相对于22%。总生存率尚未成熟。
这个试验并沒有事先收集病人的PD-L1表达。但亚组分析显示，PD-L1阳性（>=25％）和阴性（<25％）病人在受益于durvalumab方面并无区别，置信区域相重迭。
3/4级副作用分别为29.9% （durvalumab组）相对于26.1%（安慰剂组）。由于副作用而导致治疗中断的为15.4% 相对于9.8%。
参考文献 Antonia SJ et al. N Engl J Med 2017; doi: 10.1056/NEJMoa1709937.
摄补维生素B和肺癌的关系 （2017.10.30）
这是VITAL 临床试验（Vitamins and Lifestyle ），从2000年到2002年12月，共有77,118位参加，年龄为50到76岁。结果，这些人中一共有808个诊断为肺癌。试验结果显示，对女性来说，无论摄补维生素B6，叶酸，或B12，与肺癌发生的增加并无关联。但通过多变数的分析，男性摄入维生素B6（通过单纯维生素B补充，而不是通过多种维生素）和B12（通过单纯维生素B12补充，而不是通过多种维生素）与肺癌发病率的升高有显著性关係（B6风险比率 = 1.84，95％ 置信区间 = 1.01-3.36）（B12风险比率 = 2.42，95％置信区域 = 1.49-3.95），也即肺癌风险增加30％至40％。倘若根据10年内每天平均剂量推算，摄补最大剂量的男性，肺癌增加的风险增加差不多两倍：摄维生素B6大于20毫克/天者，风险比率 = 1.98（95％ 置信区间 = 1.25-2.65）；摄B12大于55克/天者，风险比率 = 1.98（95％ 置信区间 = 1.32-2.97）。风险的增加都相比于非摄补者。这个肺癌增加的风险对试验开始前抽烟的男性更高。另外，这项关联，与各种肺癌的亚组织型都存在。
调查者认为，摄补维生素B类并不能用于预防肺癌，而可能会有害。
参考文献 Brasky TM et al. J Clin Onc 2017; 35: 3440-8
Luspatercept治疗低风险骨髓增生异常综合征 (2017.10.21)
Luspatercept是一个新的融合蛋白，它阻抑TGF-β群对红细胞生成的抑制。
这是在德国进行的多中心开放性2期临床试验，共58位病人参加，包括剂量调查（27人）和长期延伸（31人）。病人都为低或中度风险（根据国际预后评分制度）骨髓增生异常综合征或非增生性慢性粒单核细胞 (myelomonocytic) 白血病。病人分为两组，一组为低输血需要（基础血红蛋白<10克/分升，在开始治疗前8周内，红细胞输血量小于4个单位）；另一组为高输血需要（在开始治疗前8周内，红细胞输血量大于4个单位）。病人每3星期接受皮下Luspatercept注射，最初的5个剂量为0.125 -1.75毫克/公斤。在剂量延伸组，剂量为1.0毫克/公斤，可增加到1.75毫克/公斤。最长的治疗可达5年。治疗的终了目标为国际工作小组定义的红细胞系统改善指教（Hl-E）：对低输血需要组，血红蛋白在治疗开始后14天以上的期间内，增高1.5克/分升；对高输血需要组，输血需要量低于4个单位或需要量的减少大于50％。
结果显示，在接受高剂量Luspatercept组（0.75-1.75毫克/公斤）的51人中，32人（63％，95% 置信区间 = 48-76）取得了HI-E，相对于接受低剂量组（0.125-0.5毫克/公斤）的2/9人（22％，95% 置信区间 = 3-60）。
仅有3人发生3级副作用，2人为肌痛，1人为芽细胞（blast cell ）增加（2％）。其中，2人的副作用逆转。
作者认为，Luspatercept安全性好，易耐受，对低度风险骨髓增生异常综合征有效。还有待于今后继续试验。
参考文献 Platzbecker U wt al. Lancet Onc 2017:18; 1338-47
Talazoparib: 对BRCA突变的乳腺癌有效的PARP抑制剂 (2017.10.15)
在2期临床试验（ABRAZO）中，一个新的多ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂，Talazoparib，对有BRCA突变的乳腺癌的治疗方面，取得了有效的进展。该试验有两组，所有病人的乳腺癌均己转移。A组为过去曾对铂类化疗敏感的病人（49人），她们停止铂类化疗已超过8星期。在B组（35人）中，都曽接受过3线或以上非铂类化疗。所有病人中，1/3为三阴性乳腺癌，一半为雌激素受体阳性。治疗的终了目标为客观响应率。结果显示两组的响应率为28％。其中A组（曾接受过铂类化疗）的响应率为21％（包括4人获得完全响应）；B组（未曾接受过铂类化疗）的响应率为37％。BRCA1阳性病人的响应率为23％，BRCA2阳性病人的响应率为33％。另外，三阴性病人的响应率为为26％，雌激素受体阳性病人的响应率为为29％（无论HER2是否阳性）。但研究者认为无论是BRCA1或BRCA2，无论是否为三阴性，响应率都相似。研究者还注意到离开铂类化疗的时间越长（大于6个月），响应的机会越大（47％）。
中位响应持续期为5.8 个月（A组）和3.8 个月（B组）。中位总生存期为12.7个月（A组）和14.7个月（B组）。
最常见的副作用为贫血。由于副作用而停药的为4％。
参考文献 Turner NC et al. 2017 ASCO Ann Meeting. Abstr 1007 de Bono J et al Cancer Discove 2017; 7: 620-9
Nivolumab或易普利姆瑪用于完全切除的3或4期黑色素瘤的比较 (2017.10.14)
这是一个3期临床试验，共有25个国家的906位病人参加，都为3或4期黑色素瘤（不包括眼色素层黑色素瘤），经手术完全切除，脑子转移但完全切除的病人也可以参加。病人随机地分为两组，一组接受每两星期一次的Nivolumab（3毫克/公斤）；另一组接受每3星期一次的易普利姆瑪（10毫克/公斤），共4次，然后每12周一次。治疗为一年或疾病复发或毒性太大而不能继续。治疗的终了目标为无复发生存期。病人在最初2年内，每3个月一次检查有无复发，然后每6个月一次检查，直到5年为止。
共905人接受治疗，中位随访期为19.5个月。在Nivolumab组（452人），有275人完成了一年的治疗（60%），在易普利姆瑪组（453人），122人（26.9%）完成了一年的治疗。
在这篇文章报道时，中位无复发生存期在两组都未达到。无复发生存率为60.8%（Nivolumab组）相对于易普利姆瑪组的52.7%。复发和死亡分别为154人（Nivolumab组，34.0%）相对于206人（易普利姆瑪组，45.4%）。（无复发生存风险比率 = 0.65; 97.56%置信区间= 0.51 – 0.83; p < 0.001）。
在PD-L1表达小于5％的病人中，12个月时的无复发生存率为64.3%（Nivolumab组）相对于53.7% （易普利姆瑪组）。在PD-L1表达大于5％的病人中，12个月时的无复发生存率为81.9% （Nivolumab组）相对于74.7%（易普利姆瑪组）。
3/4期副作用分别为14.4% （Nivolumab组）相对于45.9%（易普利姆瑪组）。由于副作用而中止治疗的分别为9.7% （Nivolumab组）相对于42.6%（易普利姆瑪组）。
这个试验显示了在完全切除的3或4期黑色素瘤后的辅助治疗中，Nivolumab是一个值得考虑的选择。
参考文献 Weber J et al. N Engl J Med September 10, 2017DOI: 10.1056/NEJMoa1709030
对仅有局限转移灶的胃癌或胃食道交界处癌给予术前化疗可改善生存期 (2017.10.8)
这是德国的AIO-FLOT3前瞻性临床2期试验，共有238位病人来自52个医疗中心参加。他们患有可以切除的或己转移的胃癌或胃食道交界处癌。他们分成3组：A）无远处转移，可以切除；B）仅有局限转移灶；C）广泛性转移。
其中B组病人的局限性转移需满足所有以下条件。
- 腹腔，腹腹后淋巴结转移，或一个不能治愈的脏器转移（伴有或不伴有腹膜后淋巴结转移）；
- 无可见的或有症状的腹膜转移，无腹水，无胸膜转移；
- 若仅有肝转移，转移灶小于5个；
- 功能状态0或1；
- 正常血清碱性磷酸酶。
A组病人接受4个周期的FLOT化疗（5氟尿嘧啶，亚叶酸，奥沙利铂和泰索帝），然后手术。B组病人接受至少4次FLOT，若化疗后CT或MRI显示有可能完全切除原发灶，并可能至少完全切除一个转移灶，他们就接受手术。C组病人给予FLOT，手术仅用于故息性。
A组病人中位年龄为66岁（36-79），B组为63岁（28-79），和C组为65岁（23-83）。在B组（60人）中，仅有腹膜后淋巴结转移的为27人（45％），肝转移为11人（18.3％），肺转移的为10人（16.7％），局限腹膜转移的4人（6.7％）。治疗的终了目标为总生存期。
中位总生存期为22.9个月（B组）（95％置信区间为16.5 – 尚未达到），相对于C组的10.7个月（95％置信区间为9.1-12.8个月）（风险比率 = 0.37; 95% 置信区间 = 0.25-0.55; P < .001）。响应率为60％（B组），包括10％完全响应。C组的响应率为43.3％。B组的60位病人中，有36人接受手术切除，中位总生存期为31.3个月（95% 置信区间 = 18.9 -尚未达到），而不能接受手术者为15.9个月（95% 置信区间 = 7.1-22.9个月）。
这个试验显示对仅有局限转移灶的胃癌或胃食道交界处癌病人，术前化疗然后手术，对延长生存可能有利。这还有待3期临床试验来证实。
参考文献 Al-Batran S-E, et al. JAMA Onc 2017; 3: 1237-44.
最佳减瘤时腹膜后淋巴结探查改善卵巢癌病人的生存率 (2017.10.7)
GOG-182临床试验（Gynecological Oncology Group ）研究腹膜后淋巴结探查对3C期（无腹腔外转移，无肝或脾转移）卵巢上皮癌病人的生存期的影响。共有1,871位病人参加，她们都患有3C期卵巢癌，腹膜内肿瘤转移不小于2公分，她们都接受肿瘤减灭手术，或者是无肉眼可见残余肿瘤（R0），或者是残余肿瘤小于1公分。病人分为3组：1）无淋巴结转移（269人）；2）淋巴结已转移（420人）；3）没有行腹膜后淋巴结探查（1,182人）。一共有689位病人接受了腹膜后淋巴结探查，她们至少从一个主动脉旁区取除了淋巴结。 多变量分析显示腹膜后淋巴结探查改善了无进展生存期（风险比率 = 0.85; 95% 置信区间 = 0.76-0.95）和总生存率（风险比率 = 0.85; 95% 置信区间= 0.75-0.96）。但多变量比例风险建模（multivariable proportional hazards modeling）显示，在系统性地和选择性地腹膜后淋巴结探查之间，并没有对无进展生存期（风险比率 = 0.95; 95% 置信区间 = 0.74-1.23）和总生存率（风险比率 = 1.11; 95% 置信区间= 0.89-1.38）产生显著的影响。
接受腹膜后淋巴结探查病人的无进展生存期得到改善（18.5个月）相对于没有接受腹膜后淋巴结探查病人的16个月，总生存率为53.3个月相对于42.8个月。无淋巴结转移的人，与有淋巴结转移的人相比，在接受腹膜后淋巴结探查后，取得了良好的无进展生存期（22.1个月相对于17.2个月），或总生存率（63.1个月相对于45.9个月）。
这项结果显示，即使术前影像检查没有发现淋巴结肿大，当手术能使残余肿瘤减小到1公分以下时，那么应该行腹膜后淋巴结探查。
参考文献 Rungruang BJ et al. Cancer 2017; doi:10.1002/cncr.30414
术前TDM-1用于HER-2阳性乳腺癌病可避免化疗 (2017.10.1)
TDM-1是一个抗体（曲妥珠单抗）和药物（DM-1）的偶联物。这是一个在德国进行的随机分布的2期临床试验，共有375位病人参加，中位年龄为49岁，她们都患有早期乳腺癌（40% 为cT1 , 51% 为cT2 ; 68% 为cN0 ，27% 为cN1），HER-2和雌激素受体均为阳性。她们分为三组：TDM-1（每3星期接受一次），TDM-1加内分泌治疗，和曲妥珠单抗（每3星期接受一次）加内分泌治疗，共接受12周治疗。术后化疗根据德国国家标准。治疗的终了目标为病理性完全响应；次要的治疗目标为安全性和早期响应（Ki67的变化）对病理性完全响应的影响。
90％以上的病人完成了试验制定的治疗方案。病理性完全响应为41.0% （TDM-1），41.5%（TDM-1加内分泌治疗），相对于15.1%（曲妥珠单抗）（p ＜ .001）。取得早期响应的病人中，67％进而获得了病理性完全响应，而未取得早期响应者，只有19.8%的病人获得了病理性完全响应。
手术后不需要化疗的病人为40% （TDM-1），47%（TDM-1加内分泌治疗），相对于22%（曲妥珠单抗）。
3或4期副作用在各组间并无显著差异。接受TDM-1者中，1或2期的副作用为恶心，血小板减少和肝功能升高。
作者认为，只需12周的术前治疗，取得了相当可观的病理性完全响应。而且不少病人避免了化疗的副作用。
参考文献 Harbeck N et al. J Clin Onc 2017:35:3046-54
放射性核素治疗神经内分泌肿瘤 (2017.9.30)
利用放射性核素多肽受体治疗，包括奥曲肽（octreotide），一个生长抑制素（somatostatin）类似物，联结到beta-, 和gamma-标记的放射性药物镏-177（177-Lu-Dotatate），能显著地延长神经内分泌肿瘤病人的无进展生存期。
这个临床试验（NETTER-1），是第一个测试放射性标记的生长抑制素类似物的3期试验，共有229位病人参加，他们都患有已转移的或局部晚期无法切除的高分化神经内分泌肿瘤。他们分成两组，A组每两星期接受一次静脉注射的177-Lu-Dotatate和标准剂量的长效奥曲肽；B组接受大剂量的长效奥曲肽。中位无进展生存期尚未达到，但预计为40个月（A组）相对于对照组的8.4个月（B组）（p < .0001）。在20个月时的为无进展生存期为65.2％（A组）相对于10.8%（B组）。中期分析显示总生存期也得以改善，死亡的风险比率为0.398（p = .0043）。
A组病人对治疗的承受良好。多见的副作用为恶心，3或4级仅见于＜10％的病人，常在静脉注射氨基酸（保护肾功能）时发生。
参考文献 Strosberg J et al. N Engl J Med 2017; 375: 125-35.
昼夜节律失调和肿瘤的关联 (2017.9.24)
2001年美国西雅图的弗雷德·哈奇森（Fred Hutchinson）癌症研究中心的一篇文章，显示了一直做夜班的护士更容易患肿瘤。2007年，国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer）发现常做夜班可能是一个致癌因素。最近的一篇文章，调查了在弗雷德·哈奇森癌症研究中心工作经常上夜班的人尿液中某些物质成分，看他们的DNA修复能力是否受到影响。这些标本是在他们在白天睡眠时和在夜晚时收集的，所测的为8-hydroxydeoxyguanosine（8-OH-dG）和6-sulfatoxymelatonin（aMT6s）。前者是氧化性DNA损伤的标志，后者是游离性黑色素的标志。结果是那些白天睡觉夜晚工作的人，他们的8-OH-dG水平都低于正常上班的人（83％）或当他们晚上睡觉时（77％, p < .001）。在白天睡觉夜晚工作的人中，高水平的aMT6s也有高水平的8-OH-dG，反之亦然。结论是，白天睡觉夜晚工作的人在白天睡觉时，8-OH-dG的分泌降低，反映了DNA修复功能降低，这可能导致氧化性DNA损伤的增加。而已知基因突变的积累与肿瘤的发生有关。
在动物模型中，昼夜节律失调（人为的给予患肺癌的小鼠夜晚照光），也发现肿瘤的生长速度增快，一些肿瘤基因的表达也增加。
今后的实验是看在控制的条件下，给予白天睡觉夜晚工作的人补充黑色素，是否会恢复DNA修补能力，以及补充黑色素是否会有副作用。研究者警示人们不要自行补充黑色素。
参考文献 Davis S et al. J Natl Cancer Inst 201; 93:1557-62 Bhatti P et al. Lancet Oncol 2007; 8:1065-6 Bhatti P. et al. Occup Environ Med 2016; 73:537-44 Papagiannakopoulos T et al. Cell Metab 2016; 24: 324-31
Abemaciclib有益于复发的乳腺癌病人 (2017.9.23)
这是MONARCH2临床试验，共有669位绝经前后的病人参加。她们的肿瘤都为䧳激素受体阳性，HER2阴性。她们的疾病或者是在辅助治疗中/辅助治疗结束后12个月内复发，或者巳转移后在第一线内分泌治疗后进展。没有人过去曾接受过化疗。她们分为两组，一组接受Abemaciclib（细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，见2017.4.2最近进展）和氟维司群（fulvestrant），另一组接受安慰剂和氟维司群。Abemaciclib的口服剂量为150毫克，一天两次，治疗的终了目标为无进展生存期。
结果是，Abemaciclib和氟维司群组病人的无进展生存期为16.4个月相对于对照组的9.3个月（风险比率 = 0.553; 95% 置信区间=0.449-0.681; P < .001）。响应率为48％（Abemaciclib和氟维司群组）相对于21％。
在Abemaciclib和氟维司群组中，最常见的副作用为腹泻，见于86％的病人，3级腹泻为13％。3或4级的中性粒细胞减少见于27％的病人。
参考文献 Sledge GW et al J Clino Onc 2017; 35: 2875-84.Nivolumab对晚期肝癌有效 (2017.9.17)
在一个国际性的1/2期临床试验中（CheckMate 040），Nivolumab对晚期肝癌病人能产生持续的响应。这些病人都为不能手术切除或不能接受局部治疗者，他们可以接受过索拉非尼治疗。患有B型肝炎者须同时接受有效的抗病毒治疗，但患C型肝炎病毒者则不需。在2期试验中，病人Child-Pugh的积分须不大于6。Nivolumab的剂量在2期试验中为3毫克/公斤，一共有214位参加，68％曾接受过索拉非尼，其中84％有C型肝炎，60％有B型肝炎。
响应率为20％（42人），其中3人为完全响应，疾病稳定者为45％。67％有响应的病人到数据截止时仍保持响应。中位无进展生存期为4.1个月。9个月时的总生存率为74％。中位总生存期尚未达到。在亚组分析中，响应率分别为23%（从未接受过索拉非尼），19%（接受过索拉非尼），21%（未患肝炎），20%（有C型肝炎），14%（有B型肝炎），26%（PD-1阳性 > 1%），和19%（PD-1阳性<1%）。
最常见的副作用为疲劳（23%），搔痒（21%）和皮疹（15%）。由于副作用而导致治疗中断的为11％。
参考文献 El-Khoueiry AB et al. Lancet 2017; 382:2492-502放疗改善右半结腸癌伴肝转移患者的治疗结果 (2017.9.16)
对患有结腸癌和肝转移的病人，在第一线化疗的基础上加入选择性内放疗，改善了总生存率，但只限于右半结肠的病人，而左半结肠的病人并不受益。
这是根据SIRFLOX 和FOXFIRE-Global临床试验的结果。在这两项试验中，参加者都为从未治疗过的仅有肝转移，或肝转移为主要病变的患者，他们都接受改变过的FOLFOX6，或FOLFOX6加上钇-90树脂微球的内放疗（SIR-Spheres，Sirtex）。病人也可以接受阿瓦斯汀（治疗医生的选择）。右半结肠的定义为脾曲近端的结腸，左半结肠则包括脾曲以及其远端。这项分析包括739位病人，右半结肠癌病人为179人（24.2％），患左半结肠癌有540人（73.1％）。对所有参加者来说，放疗加化疗并不影响无进展生存期（11.1 个月相对于10.6 个月）或总生存期（24.3个月相对于24.4个月）。但对右半结肠病人来说，有显著的益处，中位总生存期为22个月（放疗加化疗），相对于17.1个月（化疗）（风险比率 = 0.64; 95%置信区间 = 0.46-0.89）；无进展生存期也显示了改善的倾向，分别为10.8个月相对于8.7个月 （风险比率 = 0.73; 95%置信区间 = 0.53-1.01）。而对左半结肠病人来说，则无明显益处。总生存期为24.6个月相对于25.6 个月（风险比率 = 1.12; 95%置信区间 = 0.92-1.36）。 无进展生存期为 11.4个月相对于10.8 个月（风险比率 = 0.93; 95%置信区间 = 0.78-1.11 ）。
3级或以上的副作用在两组间并无差别。
虽然这项结果有待证实，但对右半结肠癌的患者，选择适当的第一线治疗可能会对治疗结果有影响。
参考文献 van Hazel G et al. ESMO World Congress on GI cancer 2017; Abstr LBA-006
Labetuzumab可能对复发或难治性转移结腸癌有效 (2017.9.10)
Labetuzumab govitecan是一个药物-抗体偶联物，它针对CEA相关的细胞粘着分子5（CEACAM5），药物部分为SN-38（7-ethyl-10-hydroxycamptothecin）。
这是一个1/2期临床试验（NCT01605318），共有86位病人参加，都患有复发或难治性转移结腸癌，他们接受过平均5线治疗，并且必须包括伊立替康。病人分为4组。两组分别接受4毫克/公斤和6毫克/公斤的labetuzumab，每星期一次，每3星期的周期内接受2次治疗；另两组，剂量分别为8毫克/公斤和10毫克/公斤，每周一次。
在接受Labetuzumab后，38％病人的肿瘤和CEA水平都下降；42位病人疾病稳定。有一位病人取得部分响应后，疾病稳定超过两年。中位无进展生存期为3.6个月，总生存期为6.9个月。
副作用在4组内相似。3级或以上的副作用包括中性粒细胞减少，贫血，和腹泻。药代动力学和免疫学研究显示，中位半衰期为16.5个小时，并无发现抗药物的抗体。
今后的临床试验将选择每周一次给Labetuzumab，并考虑与其它药物合用（例如在FOLFOXIRI中代替伊立替康）。
参考文献 Dotan E et al. J Clin Oncol. 2017 Aug 17. [Epub ahead of print] doi: 10.1200/JCO.2017.73.9011
Osimertinib改善有EGFR突变的肺癌病人的治疗结果 (2017.9.9)
一个3期临床试验提示，Osimertinib应考虑用于第二或第三线有T790M突变的非小细胞肺癌病人。有147位病人参加这个开放性试验，，中位年龄为49岁。他们都曾经接受过TKI–>化疗或化疗–>TKI，或晚期病人发现有EGFR T790M突变（肿瘤组织或血清基因测试确认）。在74位Osimertinib组的病人中，41人有EGFR19外显子缺失和T790M突变；33人有L858R和T790M突变。
74位病人接受Osimertinib（每天口服80毫克），73位接受泰索帝（每3周75毫克/平方米）和阿瓦斯汀（每3周7.5毫克/公斤体重）。泰索帝组病的病人在疾病进展后，可以交叉到Osimertinib组。治疗的终了目标为无进展生存期。
中位无进展生存期分别为10.2个月（Osimertinib组）和2.95个月（泰索帝组）。中位总生存率在两组中都尚未达到。总响应率分别为61.6% （Osimertinib组）相对于8.3%（泰索帝组）; 疾病控制率分别为87.6% （Osimertinib组）相对于43%（泰索帝组）。
在Osimertinib组中，主要的3/4级副作用为腹泻（2.7%）和肺间质性疾病（1.2%）。在泰索帝组中，则为厌食（15.1%），中性粒细胞减少（12.3%），和恶心（8.6%）。
参考文献 Nei K et al. J Clin Onc 2017; 35 (suppl abstr 9017)
治疗肉瘤的新药Aldoxorubicin (2017.9.3)
Aldoxorubicin是一个新的多柔比星类药，它在血液循环中与白蛋白结合，然后由后者带到肿瘤中累积，在其酸性环境释放多柔比星。。在一个3期临床试验中，它显示了无进展生存期的优点，而且对血脏的毒性极小，即使剂量达到相当于10,000毫克/平方米的阿霉素，典型的心脏毒性并不显著，也没有脱发。
这个试验有423位病人参加，他们都患复发或难治性肉瘤（脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤佔57％）。218位接受350毫克/平方米的Aldoxorubicin（相当于250毫克/平方米的阿霉素），每3星期一次。215位接受治疗医生选择的化疗，包括帕唑帕尼（pazopnib），吉西他滨/泰索帝，达卡巴嗪（dacarbazine），阿霉素和异环磷酰胺（ifosfamide）。每一组病人中的2/3曾接受过阿霉素。中位无进展生存期为4.11个月（Aldoxorubicin）相对于2.9个月（治疗医生的选择）。在患有脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤的病人中，中位无进展生存期为5.32个月相对于2.96个月（p = .0080）。总生存期在两组内都相似，为12个月。
参考文献 Chawla Sp et al. J Clin Onc 2017; 35 (suppl abstr 11000)
药物联合使用对黑色素瘤脑转移的病人有效 (9/1/17)
有三个2期临床试验的报告显示，两药同用，对颅内外转移的黑色素瘤病人都有效。以下是这三个试验的结果。
1）COMBI-MB：debrafenib（BRAF抑制剂），150毫克，每天口服两次；trametinib（MEK抑制剂），2毫克，每天口服一次。125位病人都有BRAF突变。治疗的终了目标为脑转移灶的响应率。结果是脑转移灶的响应率为44％-59％，5位取得了完全响应。
2）CheckMate 204：75位病人接受nivolumab和 ipilimumab。脑转移灶的响应率为55％，完全响应率为21％（16/75人）。
3）ABC试验：共75位病人。同时接受nivolumab和 ipilimumab有脑转移灶的病人为42％，仅接受nivolumab有脑转移灶的病人为20％。对从未接受过BRAF或MEK抑制剂的病人，脑转移灶响应率为50％，而以往接受过靶向治疗的病人，响应率就只有16％。
副作用：没有新报导的副作用。由于副作用而停止治疗的病人，在这3个试验中分别为10％，31％和27％。
这些数据显示黑色素瘤脑转移者对PD-1，CTL-4抗体；或如果有BRAF突变的病人，对BRAF及MEK抑制剂, 都有良好的治疗响应，而且似乎是疾病一开始就用，响应率也更高。
参考文献 Davies MA et al. ASCO 2017 Ann Meeting Abstr 9506; Tawbi HA et al. ASCO 2017 Ann Meeting Abstr 9507; Long GV et al. ASCO 2017 Ann Meeting Abstr 9508
来那度胺和抗CD-19 （MOR208）抗体对弥漫性大B淋巴细胞瘤有活性 (2017.8.27)
这是一个正在进行的开放性2期临床试验。病人都为复发或难治性弥漫性大B淋巴细胞瘤，他们都接受过1-3线的化疗，且不是干细胞治疗的对象。那些双重打击或三打击淋巴瘤（具有Myc- ，BCL-2. 或/和 BCL-6突变），中枢神经系统淋巴瘤的病人不属试验对象。共有44人参加，34位可评价。中位年龄为73岁（47-82岁）。响应率是治疗的终了目标。
抗CD-19抗体MOR208的剂量为12毫克/公斤，每周一次。来那度胺（Lenolidomide ）的剂量为25毫克/公斤，第1-21天，治疗周期为4星期。
在数据汇报时，完全响应率为32％（11人），部分响应率为24％（8人），疾病稳定为12％。中位响应时间为1.8个月。在19个响应的病人中，16位到结果汇报时仍继续保持响应。
最常见的3/4级副作用为中性粒细胞减少，贫血和血小板减少。最常见的任何级别的其他副作用为皮疹（20%），发热（16%），腹泻（16%）和，疲劳（14%）。20％的病人来那度胺的剂量需要减到20毫克/天，7％的病人减到15毫克/天。
研究者认为这些结果很有前途。
参考文献 Salles R et al. Hemat Oncol 2017; 35: suppl 51-52. DOI10.1002/hon.2437_35
术前后化疗改善胃和胃食道交界处癌的生存率 (2017.8.26)
这是一个3期临床试验（FLOT-ALO），共有716位可切除的胃或胃食道交界处癌的病人参加，分为两组，一组360位接受泰索帝，奥沙利铂和5氟尿嘧啶/亚叶酸钙（FLOT），另一组356位接受表柔比星（epirubicin），顺铂和5氟尿嘧啶或昔罗达（ECF/ECX）。在FLOT组，90％和50％的病人完成了术前和术后的化疗；在ECF/ECX组，91％ 37％的病人完成了术前和术后的化疗。
中位随访时间为43个月。中位总生存率分别为50个月（FLOT组）相对于36个月（ECF/ECX组）（风险比率= 0.77; p = .012）。3年的总生存率为57％相对于48％。FLOT也改善了无进展生存期，分别为30个月相对于18个月（ECF/ECX组）。
两组的手术后的併发症都相似，分别为50％相对于51％。3/4级恶心呕吐的副作用多见于ECF/ECX组; 3/4级中性粒细胞减少的副作用多见于FLOT组。
该试验报告者认为FLOT应该成为新的胃和胃食道交界处癌术前后的标准化疗治疗。
参考文献 Al-Bartran SE et al. J Clin Oncol 2017; 35 (suppl; abstr 4004)
血液试验筛查鼻咽癌 (2017.8.20)
血液中游离的爱泼斯坦-巴尔（EBV）病毒是鼻咽癌的生物标记。有一个前瞻性临床试验调查了测试血中这个标记是否能早期诊断鼻咽癌。
共有20,174位人参加该项筛选。EBV DNA在1,112位参加者（5.5％）中测到，其中309人（佔所有参加者的1.5％；佔EBV DNA阳性者的27.8 %）在重复测试时仍为阳性。在这309位持续阳性者中，300位接受了鼻咽镜检查，275人接受了鼻咽镜和MRI检查，他们中34人（都无症状）发现患鼻咽癌。这些患者中早期（1期和2期）鼻咽癌的比例要显著地高于历史上的病人组（71%相对于20%，p<.001），而且3年的无进展生存期也更长（97%相对于20%；风险比率= 0.10; 95%置信区间 = 0.05-0.18）。9位病人拒绝接受鼻咽镜或MRI检查，其中一位在参加筛选试验后32个月发现已有晚期鼻咽癌。在EBV DNA阴性的参加者中，只有一位参加者在一年内发现患鼻咽癌。利用血液中EBVDNA筛选鼻咽癌的阳性率和特异性分别为97.1 %和98.6%。
作者认为这项测试有益于早期无症状鼻咽癌的筛查
参考文献 Chan, KC et al. N Engl J Med 2017; 377:513-22.FDA 批准了Dabrafenib和Trametinib联合用于BRAF阳性的非小细胞肺癌 (2017.8.19)
这是在EGFR，ALK和ROS1以后的第4个可以利用来帮助决定治疗的基因突变。FDA的决定是根据一个2期，非随机分布的临床试验的结果。共有36位从未治疗过和57位曾经治疗过的患4期非小细胞肺癌的病人参加。在曾接受过治疗的人中，1/3接受过至少两线治疗。
他们都给予每天两次，每次150毫克的Dabrafenib和每天一次2毫克的Trametinib。治疗的终了目标为由调查者决定的客观响应率。中位随访时间为9个月，客观响应率为61.1％（从未接受过治疗者）（95% 置信区间 = 43.5% -76.9%），其中59％的响应超过6个月。他们都尚未达到中位响应时间的终了目标。在曽接受过治疗的患者中，客观响应率为63％（95% 置信区间 = 49-76％），中位响应持续时间为12.6个月（95% 置信区间 = 6.9-16.0）。有2位病人在随访11.6个月时取得了完全响应。
最多见的3/4级副作用为发热，疲劳，气急，呕吐，皮疹，出血，咳嗽和腹泻。
最常见的（>=5％）的3/4级实验室副作用为低钠血症，低磷血症，碱性磷酸酶升高，高血糖，贫血，中性粒细胞减少，和淋巴细胞减少。
参考文献 Planchard D et al. J clin Onc 2016; 34 (suppl; absr 107)
低风险结腸癌病人可以接受3个月术后化疗 (2017.8.13)
这是IDEA临床试验的结果，在2017年的ASCO年会上报导。它包括了在12个国家同时进行的6个3期临床试验（由于参加的病人达到12,834位，不可能在一个试验内同时招收那么多病人），开始于2007年。 所用的化疗包括FOLFOX或CAPOX，病人随机地分为3或6个月的化疗。中位随访时间为39个月。
从所有的病人来看，3年的无进展生存期为74.6％（3个月化疗）相对于75.5％（6个月化疗）。接受CAPOX的病人分别为75.9％相对于74.8％；接受FOLFOX的分别为73.6％相对于76.0％。
对复发风险较低的结腸病人（肿瘤侵犯到1-3个淋巴结，而且没有完全浸润到结腸全壁），3年的无进展生存期分别为83.1％（3个月化疗）相对于83.3％（6个月化疗）。
从副作用来看，2级或以上的周围神经毒性，在接受FOLFOX病人中，分别为15％（3个月化疗）相对于45％（6个月化疗）；在接受CAPOX病人中，分别为17％相对于48％。另外，其它的副作用，诸如腹泻，疲劳，病假，血化验等，对仅接受3个月化疗者都减少。
ASCO评论者认为，这对今后病人治疗有指导意义，
参考文献 Iveson T et al. J Clin Onc 2017; 35 (suppl, Abstr 3502)
早期使用阿比特龙有利于前列腺癌的生存率(2017.8.12)
两个3期临床试验报告了以上结果。
一个是STAMPEDE试验，这是至今最大的第一线使用阿比特龙（Abiraterone）的试验，共有1917位局部晚期或已转移的病人参加，他们以1:1随机地分为阿比特龙（1000毫克/天）和强的松（5毫克/天）加上标准治疗，相对于只接受标准治疗（> 2年的雄激素剥夺治疗加上需要放疗的N0M0病人，对于N+M0的病人则鼓励接受放疗）。治疗的期限取决于病理分期：那些没有接受放疗或者已转移的病人，需要一直治疗到疾病进展（包括临床，PSA或放射学上的进展）为止；其他的患者则治疗至少2年或疾病进展为止。中位年龄为67（39-85）岁。52％的人肿瘤己转移，其中88％转移到骨组织。95％的病人都为刚获诊断。中位随访为40个月。阿比特龙组中有184人死亡，标准治疗组有262人死亡，调整的中位总生存风险率为0.63（95％置信区间为0.52-0.76, p = .0000015）。
3和4级副作用为41％（阿比特龙组）相对于29％（标准治疗组）。心血管，高血压和肝功能异常多见于阿比特龙组。
另一个试验是LATITUDE，它包括新诊断的前列腺癌病人，必须在诊断后3个月内完成随机分组，他们都必须有至少2-3个高风险因素：格里森读数不小于8，脏器有可测量的转移灶，和不小于3个骨转移灶。一共有1199位病人，597位分在阿比特龙组（阿比特龙加上雄激素剥夺疗法），602人分在对照组（雄激素剥夺疗法）。曾接受过化疗或放疗的人不能参加该试验。两个治疗的终了目标为为总生存率和放射学上无进展生存期。中位随访时间为30.4个月。中位总生存期在阿比特龙组尚未达到，在对照组为34.7个月（风险比率= 0.62; 95%置信区间= 0.51-0.76， p = .0001）。3年的生存率为66％（阿比特龙）相对于49％（对照组）。
在阿比特龙组，次要的治疗终了目标为也优于对照组，如疼痛进展期（尚未达到相对于16.6个月），PSA进展期（33.2相对于7.4个月），化疗开始时间（尚未达到相对于38.9个月），和下一线治疗开始的时间（尚未达到相对于21.6个月）。
同样，3和4级副作用在阿比特龙组也较多，包括血压升高（20.3% 相对于10.0% ），血钾降低（10.4% 相对于1.3%），碱性磷酸酶升高（5.5% 相对于1.3% ），和AST升高（4.4% 相对于1.5% ）。
这两个临床试验的结果无疑对今后第一线使用阿比特龙提供了可信的依据。
参考文献 Fizazi K et al. ASCO Ann Meeting. Abstr LBA3; James N et al ASCO Ann Meeting. 2017; Abstr LBA5003Pembrolizumab 用于术前乳腺癌 (2017.8.6)
I-SPY2试验是正在进行中的2期随机分布的多中心临床试验，目的是在刚获诊断的乳腺癌病人中，筛选有希望的新药。根据默克公司的资料，当Pembrolizumab和化疗用于手术前的乳腺癌病人，增加了病理性完全响应的机会。病人为三阴性或雌激素受体阳性/HER2阴性。她们接受了Pembrolizumab（每3星期一次200毫克，共4次）和紫杉醇同用，然后为阿霉素和环磷酰胺（69人），或者仅是标准化疗（180人）。病人都具有高复发的特征（根据其激素受体及MammaPrint70基因测试结果）。试验的终了目标为为病理性完全响应。
初步的病理性完全响应结果为
1）三阴性：60％（Pembrolizumab加化疗，95％可能性范围0.43-0.78）相对于20％（标准化疗，95％可能性范围0.06-0.33）。
2）雌激素受体阳性/HER2阴性：34％（Pembrolizumab加化疗，95％可能性范围0.19-0.48）相对于13％（95％可能性范围0.03-0.24）。
最常见的3-5级副作用为中性粒细胞减少，见于1.4%（Pembrolizumab加化疗）相对于0.0% （标准化疗）； 发热性中性粒细胞减少（7.2%相对于6.7%）； 贫血（4.3%相对于3.9%）； 腹（7.2%相对于2.2%）； 疲劳（5.8%相对于0.6%）和恶心（4.3%相对于0.0%）。3-5级免疫性副作用仅见于Pembrolizumab加化疗一组，包括肾上腺功能不足（7.2%），肝炎（2.9%），甲状腺功能减退（1.4%）和腸炎（1.4%）。
以上的病理完全响应的数据尚未见统计上的分析，也尚未见正式的发表。但似乎Pembrolizumab加化疗显示了对三阴性乳腺癌颇有希望。
参考文献 http://investors.merck.com/news/press-release-details/2017/New-Data-From-Phase-2-I-SPY-2-TRIAL-Shows-Improved-Outcomes-with-Combination-of-Mercks-KEYTRUDA-pembrolizumab-Plus-Standard-Neoadjuvant-Therapy-in-Patients-with-High-Risk-Breast-Cancer/default.aspx
黑色素瘤内注射淋巴因子-12增强对pembrolizumab 的响应 (2017.8.5)
对黑色素瘤内注射质粒（plasmid）/淋巴因子-12加上静脉注射pembrolizumab，可使免疫上＂惰性＂的肿瘤变得活跃起来，而产生治疗效应。
有些黑色素瘤所在的微环境内，PD-L1或PD-1的表达很低，似乎与这些肿瘤对细胞周期抑制剂的反应低有关。人们发现，带有淋巴因子-12的质粒，通过电穿孔（electroporation）的方法，引入肿瘤细胞并能持续表达时，无论这些肿瘤是否接受治疗，肿瘤内淋巴细胞的浸润都会增加。这样方法引入的淋巴因子-12可在肿瘤内持续一周左右。
这是一个临床2期试验，共有22位3/4期黑色素瘤病人参加，他们都被认为会对细胞周期抑制剂响应很差。使用流式细胞法（flowcytometry）测到他们带有高表达的PD-1的CTLA-4细胞很低（＜22％），一般认为PD-1抑制剂对他们无效。
这些病人接受每3期的pembrolizumab（毎次200毫克）和肿瘤内注射质粒/淋巴因子-12（6周内共3次）。结果是有40％的病人对质粒/淋巴因子-12有响应（包括4个完全响应），响应是持续的。治疗前后的血液和肿瘤标本收集后用来分析免疫标记和基因表达。响应者的肿瘤微环境与未响应者在免疫特性方面有所不同，响应者有更高的CD8阳性细胞对PD-L1阳性细胞之比，更多的CD8自然杀伤细胞，更多的单克隆T细胞，而且在肿瘤中有更多的淋巴细胞浸润。
这个试验提供了一个新的方法来改变肿瘤的微环境以克服免疫惰性，使本来对PD-1抑制剂不敏感的黑色素瘤能响应。
参考文献 Algazi a et al. ASCO-SITC Clin Immuuno-Oncol Symposium abstr 78
复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤病人接受CAR-T细胞后保持持续的完全响应 (2017.7.30)
这是JULIET临床试验（NCT02445248）的中期报告。这个国际性的（美国，加拿大，欧洲，日本和澳大利亚等10个国家）2期试验的病人，都患有复发或难治性的弥漫性大B细胞淋巴瘤，都接受过多重治疗。87位接受了CAR（嵌合抗原受体）-T细胞（CTL019）治疗。该试验达到了中期分析（3个月）的主要目标，即总响应率。在可评价的51位病人中，总响应率为59％（95％置信区间 = 44.2-72.4; p < .0001），43%取得完全响应，16％取得部分响应。直到报告结果时（2017年6月），所有取得完全响应者仍继续保持完全响应。
副作用包括细胞因子释放综合症，为57％，其中26％为3/4级（17％为3级，9％为4级）。没有由于CTL019，细胞因子释放综合症或脑水肿引起的死亡。3/4级神经系统的副作用为13％（都接受支持疗法），3/4级发热性中性粒细胞减少见于14％的病人。3位病人由于疾病的进展而在治疗的30天内死亡。
2017年4月美国FDA根据JULIET试验的结果，命名CTL019为突破性治疗的药物。
参考文献 Schuster S et al. Intl Conf Malig Lymphoma, Switrland 2017 abstr 007
手术后立即行乳房重建术增加伤口感染机会的比较 (2017.7.29)
与自体组织作植体相比，术后立即行乳房重建时使用植体更容易引起伤口併发症。
这是一个后瞻性调查，共有17293位18-64岁的妇女参加，她们都作了乳房切除术，其中6672人没有选择重建，7655人做了植体立即重建（乳房切除术后7天之内），1799人做了自体组织的立即重建，593人做了皮瓣加植体的立即重建，其余的人则选择了同样的3种类型的手术，但都延迟进行。
手术伤口感染率为8.9％（立即植体重建），显著地高于6.0％（延迟植体重建）或3.3％（二次植体重建）。但当用自体组织重建时，以上三种手术的感染率并无显著性差异：分别为9.8%，13.9% 和11.6%。
与没有发生伤口的乳房重建者相比，那些曾经感染过一次的病人，更容易发生再次感染（11.4% 相对于2.7%，p ＜ .001）。
下面几个因素可能和感染率增高有关：郊远地区（相对于城市），吸烟史，口服激素，高肿瘤分期和贫血。
研究者发现，这些作为上报的数据是为了行政目的，有其局限性，如诊断分类的错误，和手术伤口感染编码不足（under-coding）。但是考虑到现今有更多的患其他疾病的病人进行乳房重建术，以上的感染倾向，必须在计划手术前综合考虑。
参考文献 Olsen MA et al. JAMA Surg 2017 Published online July 19, 2017. doi:10.1001/jamasurg.2017.2338
利用服他汀类药物的标准能帮助认辨高肿瘤风险病人 (2017.7.23)
这是Framingham Heart Study的调查结果。研究者将2013年的美国心脏学院/美国心脏协会的使用服他汀类药物的标准用于2196位参与调查者，其中812位属于符合服用他汀类药物的标准，1384位不符合服他汀类药物的标准。所有的参加者在随访开始前都设有癌症。随访时间为10年。中位年龄为50.5 岁，女性佔了55％。中位Framingham风险分数为6.4％，中位LDL为121毫克/升，中位冠状动脉钙分数为80。试验的 治疗的终了目标为随访10年时的肿瘤发病率。
参加该调查的125位（佔812位的15％）符合服用他汀类药物标准的人， 在此期间得了癌症，122位（佔1384位的8.8％）不符合服用他汀类药物标准者患了癌症（次分布风险因素，subdistribution hazard risk， 为1.8 ［1.4-2.3］； p ＜ .001）。肿瘤死亡率为4.2％（符合服用他汀类药物标准者）相对于0.4％（不符合服用他汀类药物标准者）（次分布风险因素为12.1 ［4.7-31］； p ＜ .001）。非心血管疾病死亡率为 6.0％（符合服用他汀类药物标准者）相对于0.7％（不符合服用他汀类药物标准者）。在分层分析（stratified analysis）中，以上的结果与个人的致危因素如身体质量指数，年龄和吸烟习惯无关。
这项调查并不代表使用他汀类药物会增加肿瘤发生，而是说明肿瘤和心血管疾病存在共同的风险因素，发现心血管疾病高危人群，也帮助发现可能易患肿瘤的病人，另外，使用他汀类药物可能会同时降低心血管疾病和肿瘤发生。
参考文献 Pursnani A et al. J Clin Onc 2017, July 12. http://newsroom.heart.org/news/acc-aha-publish-new-guideline-for-management-of-blood-cholesterol (2013年的美国心脏学院/美国心脏协会的使用服他汀类药物的标准)
深色染发剂和直发剂与乳腺癌有关 (2017.7.22)
黒人妇女和白人妇女经常使用深色染发剂或将头发用化学剂弄直，她们患乳腺癌的风险会增高。
这个报告，调查了4285位美国纽约和新泽西卅的非洲裔妇女和白人女子，从2002年起到2008年，包括那些曽患乳腺癌，和那些同样年龄和种族的妇女但未曾患有癌症。她们都需要回答是否至少用了一年的染发剂，而且一年内至少两次；还需回答是否曾经至少用过一年的直发剂。调查的妇女中，88％的黑人妇女使用过化学品来直发，只有5％的白人妇女用过直发剂。相反，58％的白人妇女经常使用深色染发剂，只有30％的黒人妇女经常染发。
调查结果显示，黑人妇女经常使用深色染发剂与不用者相比，患乳腺癌的发病机会增高51％。白人妇女经常使用直发剂，乳腺癌的发病风险比不用者增高74％。对经常同时使用染发剂和直发剂的妇女，其乳腺癌的发病风险比只用一种化学剂者要再增加一倍。
研究者认为，没有理由认为化学染发剂或直发剂只会增加某一种族妇女的乳腺癌风险，之所以有不同结果是可能与基因有关，而不是由于习惯的差异。当然，也可能和不同的种族使用不同的产品有关。但该调查并不询问使用何种产品。
这项有关化学染发剂和乳腺癌的关联是至今由最多的黑人妇女参加的调查。过去曾有报道长期使用深色染发剂者，患致命的非霍奇金氏淋巴瘤和骨髓癌的风险会增加4倍以上，还会增加患膀胱癌的风险。
参考文献
Adana, AM, et. Carcinogenesis 2017 June 9. https://doi.org/10.1093/carcin/bgx060
一种新的原肌球蛋白受体激酶抑制剂对不同种类的肿瘤都有效 (2017.7.16)
一个口服的原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂，larotrectinib，在儿童和成年人的不同肿瘤中都有意想不到的活性。TRK和一个不相关的＂合作＂基因融合（fusion）导致TRK途径的信号不再受制约，而可能造成细胞的增生。TRK融合在常见肿瘤中很少见。
这是一个1期（成人），1/2期（儿童）临床试验（SCOUT），或2期青年试验（NAVIGATE），共有55位病人参加。他们都患有晚期癌症，共有17种不同类型，包括唾液腺，甲状腺，肺，结腸癌，肉瘤，幼儿纤维肉瘤，黑色素瘤，胆管癌，胃腸道间质瘤等。
总的响应率为76%，完全响应率为12％。3位儿童在larotrectinib治疗后，肿瘤缩小到可以接受治愈性手术。中位响应时间为1.8个月，不少病人在服用后几天，症状就改善。在中位随访5.8个月时，中位响应持续时间及中位无进展生存期尚未达到。在12个月时，79％的响应者仍继续有效。
病人对该药的耐受性很好，最常见的副作用为疲劳（38%），头晕（27%），恶心（26%）和贫血（26%）。仅有13％的病人需要减少剂量，没有人因为副作用而停药。
有6位病人对该药产生耐药，其中5个发现都有同样的＂溶剂前沿突变＂（solvent front mutation），结果，其中2位都对下一代的TRK抑制剂，LOXO-195，有响应。
鉴于以上结果，larotrectinib被定为冷遇药（orphan drug），和突破性治疗。
参考文献 Hyman DM et al. ASCO 2017, abstr LBA2501.
奥拉帕尼改善BRCA携带者的乳腺癌的无进展生存期 (2017.7.15)
这是一个国际性的开放性3期临床试验（Olympiad trial），共有302位病人参加，她们都携带BRCA种系突变，或者是雌激素受体阳性/HER-2-阴性，或者是三阴性。她们都接受过蒽环类或紫杉类化疗而疾病进展，并至少接受过二线以上的化疗。她们随机地分成两组（2:1），一组接受奥拉帕尼（205人），日服二次，300毫克/次（与FDA批准的400毫克胶囊不同）。另一组（97人），接受治疗医生选择的化疗（昔罗达，布林，或长春端滨）。她们根据激素受体的状态，平均分在两组。中位无进展生存期为7个月（奥拉帕尼组）相对于4.2个月（化疗组）（p = .0009）。在文章发表时，两组的中位总生存期相似（19.3 相对于19.6个月）。总生存期将在60％预计的患者死亡时报告。客观响应也有利于奥拉帕尼，为60％相对于29％，完全响应率为9% 相对于2%。
3级或以上的副作用较少见于奥拉帕尼，为36.6% 相对于50.5%。3级或以上的贫血多见于奥拉帕尼；3级或以上的中性粒细胞减少多见于化疗组。奥拉帕尼组的生活质量也优于化疗组。
研究者认为此试验至今仅限于携带BRCA种系突变病人。今后要看总生存期结果，研究奥拉帕尼和其他PARP抑制剂比较以及和化疗结合的效果。
参考文献
Robson, ME et al. N Engl J Med 2017; doi: 10.1056/NEJMoa1706450
羟氯喹增强胰岛癌术前化疗的效果 (2017.7.9)
当细胞在受到应激时，或者进入细胞凋亡的过程（apoptosis），或者进入自噬（autophagy）。在自噬过程中，所损伤的细胞原料被囘收，而促进细胞的再生。羟氯喹是一个自噬抑制剂。临床上，羟氯喹是一个抗疟疾药，也是一个抗风湿的疾病调节药。当它和化疗一起使用，改变了胰岛癌的分子状况，使肿瘤对化疗更敏感。
这个临床试验，共有54位可切除的胰腺腺癌病人参加，他们都先接受了2个月的术前化疗（吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇），随机地分为同时接受或不接受羟氯喹（每天口服两次600毫克的羟氯喹）。试验的主要终了目标是组织病理响应，以埃文斯（Evans) ）定级（被治疗摧毁的肿瘤细胞的百分比），而且该检查是在手术后，作双盲病理检查。结果是接受羟氯喹一组的病人，有更高的响应（p = .004）：2B级为34.6% 相对于11.1% ，3级为19.2% 相对于0%。另外，阳性淋巴结占总淋巴结的比例在接受羟氯喹的一组病人中也更低（0.03 相比于0.05， p = .002）。但切缘阴性的比例并无显著性差异（81.5% 相对于66.7%，p = .13）。病理检查中还发现接受羟氯喹组的病人，有更多的细胞凋亡，更多的CD4 和CD8 T淋巴细胞的浸润，更少的基质活化和更多的肿瘤细胞表达PD-L1。临床上，肿瘤抗原标志CA19-9的数值，在服用羟氯喹后降低了20％，相对于不服者的降低为10％（p = .014）。
严重的副作用在两组中并无不同，3-5级的副作用在两组中均为14人。
今后的设想是羟氯喹加入细胞周期抑制剂，因为所观察到的病人服用羟氯喹后，肿瘤细胞的PD-L1增加。
参考文献 MIller-Ocuin JL et al. Society of Surg Onc Ann Cancer Symposium. 2017; Abstr 3.
乳腺癌病人接受术前化疗有可能完全避免手术吗？(2017.7.8)
一个可行性临床试验提示，用适当的影象引导的活检可预料病理性完全响应（PCR），因而可能在将来在某些病人中避免乳腺癌手术。
这是在MD Anderson癌症中心的一个试验，共有527位连续的病人，都为HER-2阳性或三阴性的乳房癌患者，她们都接受了术前化疗，中位年龄为51岁。随访为4年（2010-2014）。研究者比较了取得病理性完全响应者与未取得病理性完全响应的妇女。其中290位术前超声未发现有淋巴结者中的116人取得病理性完全响应（40.4%），她们中100％在化疗后都没有腋下淋巴结转移。在237位起初淋巴结活检阳性者中，69/77（89.6%）取得病理性完全响应和68/160（42.5%）未取得病理性完全响应的病人，结果术后未发现有淋巴结转移。未获病理性完全响应者淋巴结阳性的风险是取得病理性完全响应者的7.4倍。
研究者的估计为，HER-2阳性和三阴性的乳腺癌病人，若术前腋下淋巴结阴性，在经过化疗后，通过影像引导的活检确定了病理性完全响应，可以避免乳腺切除和淋巴结手术，而直接开始放疗。这是将在该中心开始的2期临床试验；也是NRG肿瘤协作组正在进行的试验（NRG-BR005）。
参考文献 Tadros AB et al. JAMA Surg 2017 doi: 10.1001/jamasurg.2017.0562.
Atezolizumab与泰索帝相比能改善已治疗过的非小细胞肺癌的生存率 (2017.7.2)
3期临床试验（Oak Trial）显示Atezolizumab与泰索帝相比能改善已治疗过的非小细胞肺癌的生存率。这是一个开放性试验，共有来自31个国家的194个城市的1225位病人参加。主要疗效分析是在850位病人中进行，其中425位接受了每3星期一次的1200毫克的Atezolizumab或75毫克/平方米的泰索帝。这些病人的肺肿瘤为3B或4期鳞癌或非鳞癌，先前都接受过一线或二线化疗。这个试验不包括哪些患有（过）自身免疫性疾病，或曽接受过免疫疗法（抗CTLA-4, PD-1, PD-L1）的病人。试验的终了目标为意向治疗（intent to treat）人群的总生存率和那些肿瘤细胞（TC）或肿瘤浸润性免疫细胞（IC）的PD-L1的表达不小于1％的人群（定义为TC1/2/3或IC1/2/3）的总生存率。
中位随访时间为21个月。在意向治疗人群中，中位总生存期为13.8个月（Atezolizumab组，95％置信区间= 11.8-15.7个月）相对于9.6 个月（泰索帝组，95% 置信区间 = 8.6-11.2个月; 风险比率 = 0.73; p = .0003）。在TC/IC人群中，241位接受Atezolizumab的病人，中位总生存期为15.7个月 （95% 置信区间=12.6-18个月）相对于10.3个月 （95%置信区间 = 8.8-12.0个月; 风险比率 = 0.74; p = .0102）。在那些PD-L1表达很低或无法测到的病人中，中位生存期也得到了改善，为12.6个月相对于8.9个月 （风险比率= 0.75; 95% 置信区间 = 0.59-0.96）。鳞癌患者的中位总生存期为8.8个月相对于7.7个月（风险比率= 0.73 ; 95% 置信区间= 0.54-0.98）。非鳞癌病人则为15.6个月相对于11.2个月（风险比率= 0.73; 95% 置信区间= 0.60-0.89）。
3或4级副作用为37％（Atezolizumab组）相对于54％（泰索帝）。由于副作用而中断治疗的为8％（Atezolizumab组）相对于19％（泰索帝组）。和治疗有关的死亡有一位（泰索帝组）。
研究者的结论为, 在曾接受过治疗的非小细胞肺癌病人中，无论其PD-L1的表达如何，Atezolizumab与泰索帝相比，都有总生存率的优势，而且有更小的副作用。
参考文献 Rittmeyer A et al Lancet 2017; 389: 255-65.
抗雄激素加入放疗治疗复发性前列腺癌延长生存期 (2017.7.1)
在中位随访13年后，3期临床试验RTOG9601显示，手术后复发的前列腺癌病人接受放疗时及随后服用抗雄激素药物，其总生存率及癌症特异性生存率都显著延长。当时，这些病人的抗雄激素药为比卡鲁胺，后来多用促性腺激素释放激素。
这项试验有760位病人参加，他们都接受24个月的比卡鲁胺（每天150毫克）；接受安慰剂的有376位病人。这些病人曾经接受过前列腺切除术和淋巴结清除术。他们的肿瘤为T2或T3，没有淋巴结转移， PSA水平在0.2-4 ng/ml。他们都接受了64.8 Gy（每天1.8 Gy，共36次）。病人中位年龄为65岁，从手术到第一次发现PSA升高的中位间隔为1.4年，从手术到参加该临床试验的中位间隔为2.1 年。
12年的总生存率为76.3%（比卡鲁胺组）相对于71.3% （安慰剂组）（风险比率= 0.77; p = .04）。12年前列腺癌特异性死亡率为5.8%相对于13.4%（风险比率= 0.49; p < .001）。12年累积性远处转移率为14.5%相对于23.0%（风险比率= 0.63; p = .005）。累积性PSA再复发机会为44.0%相对于67.9%（风险比率= 0.48; p < .001）。。
3级副作用包括潮热，分别为0.8% （比卡鲁胺组）和0%（安慰剂组）；男性乳房发育，分别为3.7% 相对于0%；肝功能损害分别为0.8% 相对于0.3%。
结论是，对术后复发的前列腺癌病人，在放疗时及随后给予24个月的抗雄激素治疗（比卡鲁胺），可延长长期总生存率，降低转移机会以及由于前列腺癌而死亡的机率。
参考文献 Shipley WU et al. N Engl J Med 2017; 376:417-28.
左右两侧结腸癌的不同治疗反应和预后 (2017.6.24)
左右结腸对治疗的不同反应及预后，可追溯到它们不同的胚胎起源：右侧结肠起源于中腸（midgut），发育成回肠到横结腸的远端1/3；左侧结肠起源于后肠（hindgut），形成的结肠从横结肠终端开始。右半结肠肿瘤更多见微卫星不稳定性（MSI），RAS或BRAF突变；左侧结腸癌多有JAK-STAT基因标记，并和EGFR和HER2的基因上调（upregulation）有关。
在已转移的结肠癌第一线治疗中，至少有两个3期临床试验支持抗EGFR抗体和化疗用于左侧结腸癌。一个是CRYSTAL试验（病人的参加从7/2004到11/2015），包括了EGFR免疫组化阳性的病人（RAS也可以为阳性）。病人接受了化疗（FOLFIRI）或化疗加上西妥昔单抗。结果显示西妥昔单抗只对左侧结腸癌的病人有总生存期的显著优越性（28.7个月相对于 21.7个月；风险比率= 0.65）；而右侧结腸癌的病人则无显著差别（18.5 个月相对于15 个月；风险比率 = 1.08）。第二个为PRIME试验，化疗（FOLFOX）或化疗加上帕尼单抗（panitumumab），同样显示了帕尼单抗只对左侧结腸癌病人有总生存率的显著优势（32.5 相对于23.6 个月；风险比率 = 0.67 ）；而右侧结腸癌则无显著差别（22.5 个月相对于21.5 个月；风险比率 =0.94）。
在无K-RAS突变的病人中，选择抗EGFR或阿瓦斯汀也与哪一侧结腸癌有关。在FIRE-3试验中，病人接受了化疗（FOLFIRI）加阿瓦斯汀或化疗加西妥昔单抗。结果是西妥昔单抗所带来的显著性生存率只发生在左侧结腸癌（38.3 个月相对于28 个月；风险比率 = 0.63 ），然而在右侧结腸癌却是相反的结果（18.3个月相对于23个月；风险比率 = 1.44）。另一个临床试验（CALGB80405），也证实了这些观察结果，即接受第一线治疗的无RAS突变的右侧结腸癌的病人，似乎并不受益于抗EGFR抗体的治疗，而且与阿瓦斯汀相比，效果还比阿瓦斯汀差。
另外，在RAS/BRAF野生型（wild-type）病人中，大约6％有HER-2过表达，其中大于80％发生在左侧结腸癌。这些病人往往对抗EGFR抗体的治疗有耐药性，而双重抗HER-2治疗，象赫赛汀加帕拉替尼，或赫赛汀加帕替尼单抗，可能有相当的活性。
参考文献 Tejpar S et al JAMA Onc 2016; Oct. 10 Siena S et al Ann Oncol 2016; 27（supp_6）485p. Heinemann V et al Lancet Onc 2014; 15: 1065-75. Venook AP et al J Clin Onc 2014; 32（18）. Sartorial-Bianchi A et al.Lancet Onc 2016: 17: 738-46. Hurwitz H et al J Clin Onc 2017; 35 （No. 4 Suppl）：656.
帕妥珠单抗和赫赛汀双重抗体更有利于减少乳腺癌复发（2017.6.18）
一个有4805人参加的3期临床试验（AFINITY），在中位随访近4年后显示，HER-2阳性的乳房癌患者（不包括小于1公分），在手术后接受标准的18周化疗加上一年赫赛汀的一组病人中，有210人复发（8.7%），而标准的化疗加上赫赛汀再加上帕妥珠单抗一组病人中，复发的人数为171（7.1%），相对复发率的减少为19％。亚组分析显示，淋巴结阴性者病人，无论接受帕妥珠单抗与否，复发率并无显著不同，但在淋巴结阳性的病人中，加上帕妥珠单抗者，3年无进展生存率为92％相对于90.2%（不接受帕妥珠单抗）。
两组病人对治疗的耐受性都良好。在接受帕妥珠单抗的病人中，心衰或死于心脏有关的人为0.7%，相对于不接受帕妥珠单抗的0.3%。严重腹泻者为9.8% （帕妥珠单抗）相对于3.7%。
参考文献 Von Winckwitz G et al ASCO Ann Meeting 2017; abstr LBA500
胰腺癌的＂应急颗粒＂：耐药性和治疗应用 (2017.6.17)
据预计，再有若干年，胰腺癌将起过乳腺，肺和结腸癌，成为死亡率最高的肿瘤。除了不易早期发现外，胰腺癌对化疗的不敏感性和容易产生耐药性亦是重要方面。最近有人报道，当胰腺癌细胞面临化疗药物时，会在细胞浆内形成mRNA和蛋白质的球体，称为应急颗粒（stress granules），促进对化疗的耐受性。应急颗粒是一个很久就认识的细胞对付环境应急的现象，它们能在应急情况下，保护信息RNA和调节蛋白质。但新的研究发现这些应急颗粒存在于小鼠模型的有KRAS突变的胰腺癌中，以及病人的胰腺癌标本中（但并没有在周围的正常组织中发现）。另外，KRAS突变与胰腺和结腸癌细胞内升高的应急颗粒水平有关；而抑制KRAS能导致化疗药物所引起的应急颗粒的产生。更重要的是，抑制应急颗粒能使胰腺癌细胞对奥沙利铂敏感。
研究者发现，突变的KRAS所引起的升高的应急颗粒水平取决于15-d-PGJ2（15-deoxy-delta12,14prostaglandinJ2）（脱氧前列腺素）。由于增强的前列腺素的合成和减少的降解，具有KRAS突变的肿瘤细胞产生升高的15-d-PGJ2。在此生化合成途径中，COX-2 抑制剂能抑制应急颗粒的产生，而使肿瘤细胞对奥沙利铂敏感。
临床上有兴趣的问题是同时使用COX-2抑制剂和化疗，能否改善具有突变型KRAS的癌细胞对化疗的敏感性而改善治疗效果。
参考文献 Grabocka E & Bar-Sagi D. Cell 2016; 167:1803-13.
免疫疗法和非小细胞肺癌病人的长期生存率 (2017.6.11)
这是根据CheckMate 003临床试验的5年随访结果，非小细胞肺癌病人接受细胞周期抑制剂后，16％在5年时仍存活。当初参加该1b期试验的还有患黑色素瘤和肾癌的病人（N Engl J Med 2012; 366: 2443-54）。其中126位的非小细胞肺癌病人接受了Nivolumab （1-10毫克/公斤），每3星期一次，最长的治疗为96周。随访一年的生存率为42％，然后急剧下降到24％（2年），第三年则为18％，以后的变化就很小，到第5年则为16％（12人）。
当这些生存者与总的病人相比时，无论从性别（两组的男性都为60％），功能状态，非鳞癌相比于腺癌，或接受过3线或以上治疗相对于仅接受过2线或更少的病人的比例，都不能发现有什么病人或疾病的特征，可以帮助预先判断哪些人会对免疫治疗有或不会有响应。
研究者认为肿瘤的基因突变频率可能要比PD-L1免疫组化更重要。
参考文献 J Brahmer et al. 2017 AACR Annual Meeting. Abstr CT077.
测定循环中的肿瘤DNA判断胰腺癌的生存率 (2017.6.10)
根据一项研究, 从胰腺癌患者的血液中分离的肿瘤DNA（ctDNA）可以预测生存率。血标本来自135位病人，包括可切除的肿瘤（31人），局部晚期（36人）和已转移的（68人）。研究者利用下一代测序法针对低等位基因频率突变（low-frequency allele frequency mutation），采用微微升（picolitre）液滳数码聚合酶链式反应来筛选突变，包括胰腺癌中最常见的三个KRAS突变。104位病人中的50位（48％）发现可测到的ctDNA带有中位等位基因突变率为6.1%（0.1-65.4%）。中位随访为34.2个月。单元变量分析显示ctDNA水平和缩短的中位生存期有强相关性（6.5个月相对于19 个月; p < .001）。采用多元变量分析，包括年龄，性别和疾病分期，显示了ctDNA水平和缩短的生存期有独立的相关性（风险比率= 1.96; 95% 置信区间 = 1.2-3.2）。对晚期病人，试验结果还显示了ctDNA剂量反应关系：总生存期为18.9个月（最低的1/3 ctDNA水平），7.8个月（中1/3）和4.9个月（最高的1/3；p＜.001）。在没有测到ctDNA的病人中，他们有更长的中位无进展生存期（17.6 个月相对于4.6个月）和更长的生存期（32.2 个月相对于19.3个月）。
研究者认为这将成为一个临床上有用的生物标记，但尚需前瞻性临床试验来证实。
Pietrasz E et al. Clin Caner Res 2016; doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0806
术后服用卡培他滨显著地延长胆道癌患者的生存期 (2017.6.4)
这是第一个3期临床试验（BILCAP），显示了术后服用卡培他滨的益处。这项试验从2006年开始到2014年，共有447位完全切除的胆管癌和胆囊癌病人参加。中位年龄为63岁。210位ECOG功能状态为0（45％），232位为1（52％）14位为2（3％）。原发肿瘤在肝内的为84人（19％），肝门的为128人（28％），肝外的为156人（35％），侵犯胆囊肌层的为79人（18％）。279人术后切缘阴性（62％），168人切缘阴性（38％）。207人淋巴结阴性（46％），54％为淋巴结阳性。
病人分为两组，一组服用卡培他滨（1250毫克/平方米，服2周休1周，然后重复，一共8个周期）。另一组则观察。病人都有足够的胆道引流功能，无感染，有足够的肝肾和造血功能。
治疗的终了目标为以意向治疗作为分析（intent to treat analysis）的总生存期。随访至少为24个月，在大于80％的病人中，随访至少36个月。中位总生存期为51个月（卡培他滨组）相对于36个月（观察组）。卡培他滨减少死亡的风险为20％（P ＝ .09），无显著性差异。但从按治疗方案（per-protocol）来分析，中位总生存期为53个月，相对于观察组的36个月，死亡风险的减少为25％（p ＝.028），有显著的差别。
对这两种分析的差别，该试验的报告者的解释为，当初设计试验方案（10年前）时，观察组的生存率的预计是根据历史文献，但观察组病人的实际结果要好得多，这就使得该试验不够有力（underpowered）。数据监测和伦理委员会就让该试验扩大招病人，但后来认为该试验已收了足够的病人，于是就停止继续招收。
化疗组的3或4级的副作用为223人，依递减次序为手足综合症（19％），腹泻（7％），心脏（2％），血栓和胆红素升高（各0.4%）。
据该试验报告者认为，卡培他滨有益于所有参加的病人，并不只限于高风险者。
参考文献 Primose JN et al. ASCO Annual Meeting 2017. abstr 4006.
3期临床试验比较Alectinib 与克里唑蒂尼对ALK阳性的非小细胞肺癌的效果 (2017.6.3)
第一个作这样比较的开放性3期临床试验，是在日本进行的J-ALEX试验。共有207位病人参加，他们曽最多曾接受过一线化疗治疗，被随机地分为两组，一组（103人）接受Alectinib（300毫克，日服两次）；另一组（104人）接受克里唑蒂尼 (crizotinib)（250毫克，日服两次），直到疾病进展或毒性太大而不能继续服用为止。治疗的终了目标为无进展生存期。该试验仍在进行中。
在第二次中期分析时，中位随访时间为12个月，中位无进展生存期尚未达到（Alectinib组）（95% 置信区间 = 20.3个月到尚未达到）相对于10.2个月（克里唑蒂尼组）（95% 置信区间 = 8.2-12.0个月）（风险比率 = 0.34，p<.0001）。
在第一线接受AKT抑制剂的病人中（佔64％），中位无进展生存期为尚未达到（Alectinib）相比于10.2个月（克里唑蒂尼）（风险比率 = 0.31, 95% 置信区间= 0.17-0.57）。在接受AKT抑制剂作为第二线治疗的病人中，中位无进展生存期为20.3个月（Alectinib）相对于8.2个月（风险比率 = 0.40, 95% 置信区间 = 0.19-0.87）。同样，Alectinib的有效性也表现在手术后复发者（24％的病人）（风险比率 = 0.55, 95% 置信区间 = 0.20-1.48）和临床3B和4期的病人（风险比率 = 0.30, 95% 置信区间 = 0.18-0.52）。总生存率的数据尚未成熟。
3或4级副作用分别为26％（Alectinib）和52％（克里唑蒂尼）。治疗中断率为9％相对于20％。
该临床试验的研究者认为Alectinib具有第一线治疗ALK-阳性的非小细胞肺癌的可能。并指出Alectinib的剂量为300毫克，日服两次，这要比其他国家所用的要低（在美国为600毫克，日服两次），这在ALEX试验中也将讨论到。
参考文献 Hida T et al. Lancet 2017; DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30565-2
PD-L1抑制剂Atezolizumab对晚期三阴性乳腺癌的治疗效果 (2017.5.28)
某些三阴性乳腺癌患者在接受细胞周期抑制剂Atezolizumab治疗后，取得持续的效应，有的接近两年。这是在2017年AACR会议上报道的1期临床试验结果。数据来自115位晚期病人，中位年龄为53岁，。她们都患晚期疾病，2/3的人有内脏转移，30%有骨转移。原来的计划是只收表达PD-L1阳性的病人，后来则扩大到所有三阴性的病人，无论其PD-L1的表达如何。1/3的人PD-L1的表达小于5％（IC0/1），其余的为IC2/3（高表达）。病人在参加该临床试验前曾接受过中位为7种不同的化疗，包括阿霉素（85％），紫杉类（94％），铂类（58％）和阿瓦斯汀（21％）。
总响应率为10％（根据RECIST标准），IC2/3亚组的响应率为13％，IC0/1亚组为5％。接受Atezolizumab作为第一线治疗者（19位病人）的响应率为26％，作为第二线治疗者（28人）则降为4％。中位响应持续期为21.1个月。中位无进展生存期为1.4-1.9个月。
若考虑响应者和疾病稳定者，总的有益率为30％（IC2/3为35％；第一线治疗者为58％）。在中位随访15.2个月后，中位总生存期为9.3个月。那些取得客观响应（根据RECIST标准）的11个病人，在2年后仍存活。根据治疗医生判断取得响应的病人（15位），在随访三年时仍存活。
参考文献 Schmid P et al AACR 2017 abstr 2986
测量早期免疫响应的新扫描方法 (2017.5.27)
利用新的探测法的PET扫描可以计量免疫细胞释放的颗粒酶（granzyme）B，因而作出早期判断免疫治疗对肿瘤是否有效。
虽然免疫治疗，象细胞周期抑制剂，是新发展的有效药物，但仅对少部分病人有效。更何况还有一些病人会出现所谓的＂假性进展＂（pseudoprogression），甚至还会有加速生长者（hyper-progressors）（见2017年4月9曰本栏的＂最近进展＂）。所以早期判断疗效会有相当的临床意义。
研究者发现当免疫细胞激活后杀死肿瘤时会释放颗粒酶B。于是人们设计了一种探针，它能与颗粒酶结合，并将放射性同位素标记这个探针，这个同位素能为PET扫描所测到，因而能定量地分析免疫细胞所释放的颗粒酶B。
在小鼠模型中，在接受了细胞周期抑制剂后，进行了如上所述的PET扫描。在随访中发现，那些PET扫描中发现有高信号的小鼠都对细胞周期抑制剂有响应，肿瘤都缩小；反之，那些PET低信号者，并不对细胞周期抑制剂敏感，而且肿瘤继续生长。
接下来，这些研究者对接受了细胞周期抑制剂的病人黑色素瘤的活检标本中检测颗粒酶的水平。结果是对细胞周期抑制剂有响应者的活检标本中的颗粒酶水平就高；反之，低颗粒酶水平的标本则来自对治疗无响应者。
目前要解决的是能将测量颗粒酶的探针用于临床上。
参考文献 Larimer BM et al. Cancer Res 2017; 2318-27.
卡博替（Cabozantinib）是否会成为晚期肾癌的标准药物？(2017.5.21)
在最近举行的欧洲癌症大会上报导的3期临床试验（METEOR）最后结果显示卡博替是唯一的药物，能够在总响应率，无进展生存期和总生存率三方面都有效。参加这项试验都为晚期肾癌病人，以前都接受过抗血管生长药物的治疗。他们随机地分为卡博替和依维莫司。无进展生存期为7.4 个月（卡博替）相对于3.9 个月（依维莫司）（风险比率 = 0.51）。这在过去已有报道。最近的总生存率的数据是根据658位病人，其中330位接受了卡博替，328位服用了依维莫司。总生存率为21.4 个月（卡博替）相对于16.5 个月（依维莫司），死亡率降低了34% 。总响应率为17% 相时于3%。卡博替对那些有骨转移的病人特别有效。最常见的副作用为腹泻，疲劳，恶心，手足综合症和食欲减退。这些都是已知的酪氨酸酶激酶抑制剂的常见副作用。退出药物治疗的病人分别为12％（卡博替）相对于11％（依维莫司）。
参考文献 Schmidinger M reported at 2017 Eur Cancer Congress. Abstr 2117.
新发现的肿瘤机制能使胰腺癌细胞逃避免疫系统 (2017.5.20)
最近，一种新发现的肿瘤机制，它能使肿瘤避免免疫系统的攻击。这项试验在小鼠模型和人胰腺癌都得到初步证实。肿瘤细胞制造的大量的dectin-1和galectin-9，阻止了巨噬细胞的第一反应，因而防止巨噬细胞所引导的杀伤肿瘤细胞的反应。
巨噬细胞分为M1和M2亚型。M1型巨噬细胞能有效地杀死癌胰腺癌；然而，M2型却压抑抗肿瘤的反应。研究发现，肿瘤细胞能产生信号使巨噬细胞生产非正常数量的dectin-1表面受体，而且使肿瘤细胞本身表达大量galectin-9。结果galectin-9诱导dectin-1的产生，而使巨噬细胞转化为M2型，而不能产生抗肿瘤反应。给小鼠注射galectin-9抗体以防止galectin-9结合于dectin-1，小鼠就产生了M1型巨噬细胞，结果造就了大量的能杀死肿瘤的T淋巴细胞。没有注射galectin-9抗体的小鼠在55天时，只有25％尚存活；而接受该抗体的小鼠，有90％在55天时仍存活。
检查点抑制剂对胰腺癌病人无甚疗效。有趣的是，当小鼠同时接受抗galectin-9抗体和抗PD1抗体（检查点抑制剂），肿瘤的体积只有接受其中之一抗体的一半。
已知有多种类型的肿瘤内发现有dectin-1表达的巨噬细胞和表达galectin-9的细胞，是否可以作为治疗胰腺癌和其他肿瘤的新途径，将会令人鼓舞。
参考文献 Daley D et al. Nature Medicne 2017:\; doi:10.1038/nm.4314
非工程化T淋巴细胞在血液癌病人中产生持续响应 (2017.5.14)
运用以上方法，36位患有淋巴瘤或多发性骨髓瘤，
第一个临床试验有27位病人参加，包括10位霍奇金淋巴瘤，
多发性骨髓瘤的病人参加的是临床1/2期试验，分成两组，
这个临床试验和结果的汇报是由创立该治疗中心的创始人和持资人建
摄入加工或未加工的红肉与缩短寿命的关系 (2017.5.13)
摄入加工或未加工的红肉和各种原因或原因特异性死亡率有关，
具有高风险者涉及所有调查的原因：包括肿瘤，心血管，中风，
研究人员还发现以白肉取代红肉，特别是未加工的白肉，
该调查的有限之处为可能的计量误差；
腸道细菌可能会增强或阻碍抗PD-1的治疗效果 (2017.5.7)
人类身上的细菌数量可达人体细胞总数的10倍，估计为10兆个，有1000多种类。人腸道中的细菌因人而异，可能是由于食物不同和生命早期接触不同的细菌的关系。有人试图发现腸道细菌与抗PD-1治疗效果是否有关，对接受免疫治疗的已转移的黑色素瘤病人，分析了他们的口腔和大便的细菌，包括治疗前的基线测试和治疗后的比较。共有221位病人，大约一半接受了抗PD-1抗体，有些人接受了易普利姆玛和靶向药物。一共有223个口腔标本（粘膜拭子），115个大便标本。结果是口腔标本无明显特征。大便标本显示那些对PD-1有疗效者，其细菌的种类有显著的多样性（p = .017），而且有显著增高的瘤胃球菌属（Ruminococcae）。而对抗PD-1不响应的病人，其大便细菌缺乏多样性，且有大量的杆菌属（bacteroidales）。
对抗PD-1有响应的患者，其肿瘤也有大量的免疫细胞（包括CD8阳性的T细胞）的浸润。对最佳及最差响应者进行全基因组测序，发现他们间代谢途径激活也不同。该试验的报道者认为响应者的腸道细菌倾向于活化代谢途径而使平衡趋向于生物合成；而不响应者则趋向于生物降解。不利的腸道细菌创造了一个慢性炎症和免疫抑制状态，结果削弱了抗肿瘤的免疫反应。
参考文献 Gopalakrishnan V et al ASCO-STTC Clin Immun-Oncol Sumposium. 2017; abstr 02.
多形式疗法治疗早期转移前列腺癌 (2017.5.6)
己经转移的前列腺癌一般都认为是不可治愈。一个首创的试验利用阻断雄激素，手术和放疗来治疗已有淋巴结或骨转移的前列腺癌病人，结果取得了长时间的PSA疾病控制（PSA测不到）。
一共有21位选择性的病人，他们或者有单一的骨盆以外的淋巴结转移（M1a）或骨转移（M1b）。他们都接受了雄激素阻断治疗，根除性前列腺切除术（或前列腺的放疗），腹膜后淋巴结清扫（对临床上已有腹膜后淋巴结转移者），和立体定向放射治疗（对有骨转移者）。每种治疗方式的结果都按顺序测定。雄激素治疗在已经响应的病人中都停用。 治疗的终了目标为为睾酮恢复后，PSA不再能测到。
结果为95％的病人经过多形式治疗后PSA都无法测到，包括25％的病人在雄激素阻断后，50％在手术以后，和20％在放射治疗后。20％的病人达到了 治疗的终了目标，持续了5-46+个月，所有这些患者都为M1b。
这些前列腺癌病人虽为极少数，但该试验提供的启示是努力注意病人的治疗反应，发现那些能＂治愈＂或能疾病被长期控制的已转移的前列腺癌患者。
参考文献 O’Shaughnessy MJ et al Urolo 2017:102:164-72.
对接受术前芳香化酶抑制剂的乳腺癌病人利用Ki67作为决定化疗的试验结果 (2017.4.30)
这是美国外科肿瘤医生协会Z1031临床试验（Alliance）。试验的主要目的是，在Ki67大于10％的乳腺癌病人接受了2-4周的芳香化酶抑制剂治疗后再接受化疗的病理性完全响应率；次要目的是检查以Ki67为基础的术前内分泌预后指数（preoperative endocrine prognostic index，PEPI）预测復发的风险。PEPI = 0的病人为T1或T2 ，N0 ，Ki67 < 2.7% ，雌激素受体Allred 评分＞2）。
病人为II-III期肿瘤，雌激素受体阳性。她们随机地分在术前的芳香化酶抑制剂治疗（阿那曲唑, 西美坦或来曲唑）。在芳香化酶抑制剂治疗后的2-4周后，取活检作Ki67测试，若大于10％，病人转为术前化疗（化疗由肿瘤医生决定，最常用的是AC－>T, 阿霉素/环磷酰胺–>紫杉醇）。病理性完全响应率大于20％被事先定为有效的阈值。若Ki67 ＜10％，则继续芳香化酶抑制剂治疗12-14周，然后手术。在Ki67 ＜10％而且继续芳香化酶抑制剂治疗再行手术的病人中，术后病理显示44.1%的病人淋巴结为阳性，9.7%为4-9个淋巴结；5.9%为＞10个淋巴结。
在35位转为术前化疗的病人中，只有2位取得病理性完全响应（5.7%; 95%置信区间= 0.7％-19.1%）。在接受化疗然后手术的病人中，淋巴结阳性的佔了42.7%（11.3%为4-9个淋巴结; 没有报导＞10个淋巴结）。
在随访5.5年后，在109位PEPI = 0的病人中，只有4位复发（3.7%），相对于341位PEPI＞0的病人中有49位复发（14.4%）（前者相对于后者的复发风险为0.27; 95%置信区间 = 0.092-0.764; p = .014）。
这项试验提示在绝经期后雌激素受体阳性的乳腺癌患者中，即便Ki67增高，或对芳香化酶抑制剂有耐受，并不就意味着对化疗敏感，这与事先的预计相背。
PEPI是一个十分有用的预后指数，它综合了残余的肿瘤和细胞周期（Ki67）响应标志，有助于避免化疗的决定。
参考文献 Ellis MJ et al J Clin Onc 2017; 35: 1061-9
通过抑制组蛋白脱乙酰酶来逆转对血管生成抑制剂的耐药性(2017.4.29)
这是一个1期临床试验，
一共51位病人参加该试验，其中22位患肾癌。30位（59％）
该试验的客观响应率为21％（所有参加者）和27％（肾癌患者）
该试验提示组蛋白脱乙酰酶abexinostat似能增强帕唑帕尼治疗效果和逆转耐药性。当然，这是1期临床试验，仅作为产生假设。
参考文献 Aggarwal R et al J Clin Onc 2017; 35:1231-9
拉帕替尼和曲妥珠单抗（不包括化疗）联合使用于早期乳腺癌后产生完全响应的预测因子 (2017.4.23)
PAMELA是一个2期开放性的临床试验，有19个西班牙的医院参加。病人都是从未治疗过的HER2阳性的l-III期乳房癌患者。参加者口服拉帕替尼1000毫克/天和曲妥珠单抗（负荷剂量8毫克/公斤体重，随后每3星期6毫克/公斤），一共18星期。雌激素受体阳性者则同时服用他莫西芬（绝经前）或来曲唑（绝经后）。手术在最后一次治疗后的1-3周进行。在基线（第0天）和第14天取肿瘤活检后, ，将肿瘤作PAM50分子亚型分类。一共分为4型：HER2丰富型（HER2-enriched），管腔A, B型（luminal A, B），基底细胞样型（basal-like）和正常样型（normal-like）。
这项试验共有151位参加，137人完成了治疗。这些HER2阳性的病人中，绝大多数（101人）为HER2丰富型（67％），隨后是管腔A型（15％），管腔B型（11％），基底细胞样型（6％），和正常样型（2％）。手术时，46人（30％，95％置信区间 = 25-39）取得了乳腺的完全响应（无肿瘤发现）。101位HER2丰富型型病人中有41位取得完全响应（41％，95％置信区间 = 31-51），相比于5位非HER2丰富型（10％, 95％置信区间 = 4-23）（优势比=6.2，95％置信区间 = 2.3-16.8; p = .0004）。
该试验提示在HER2阳性的妇女中, 分子亚型为HER2丰富型者，对非化疗的HER2双重阻断有更大的治疗效果。
参考文献 Llombart-Cussac A et al Lancet Oncol 2017; 18:545-54.
针对人乳头瘤病毒（HPV）的疫苗和化疗联用于晚期宫颈癌 (2017.4.22)
临床1/2期试验（CervISA）报道了初步试验的结果。所用的疫苗ISA101是针对HPV的13个重迭的HPV16合成的长多肽链，以及2个致癌蛋白，E6和E7。每位病人都接受紫杉醇和卡铂。在化疗的第2，3和4周期开始后的2星期给予疫苗。一共有60位病人接受了4个不同剂量（20，40，100，和300微克/多肽），还同时使用/或不使用干扰素–α。后者曾预计会增强免疫反应，但在这项临床试验中并未发现有此作用。
35位病人为第一线治疗，24人为第二线治疗。部分响应的病人为22人（第一线）相对于5人（第二线）；完全响应为2人相对于1人；疾病稳定者为9人相对于13人；疾病进展者为2人相对于5人。总响应率为69％相对于25％。中位无进展生存期为16.8 个月相对于7.9个月（p = .0110）。至数据截止期，接受最高的两个疫苗剂量（100和300微克）病人的中位总生存期尚未达到。
这项试验提示了对HPV产生的免疫反应有益于生存期的延长，还有待于2期临床试验进一步证实。
参考文献 Melief CJ et al 2017 ASCO0SITC Clinical Immuno-Oncology Symposium. abstr 140
SCO更新可治愈胰腺癌的治疗指引（2017.4.16）
最近，ASCO在其JCO杂志上发表了胰腺癌治疗指引的更新。这是根据3期临床试验ESPAC-4的结果（见本栏2017年1月14日＂最近进展＂）。
1）对R0（肿瘤完全切除）或R1（仅剩下微观疾病）切除后的病人，凡没有在手术前接受过治疗的，应该在手术后接受6个月的吉西他滨和卡培他滨。
2）化疗应该在术后8周内开始。
3）若病人不能承受这个方案，应该提供吉西他滨或5-氟尿嘧啶加亚叶酸的方案。
参考文献 Khorana AA et al. J Clin Oncol. 2017 Apr 11. doi: 10.1200/JCO.2017.72.4948
因早期PET扫描而改变治疗有利于霍杰金淋巴瘤（2017.4.15）
这是3期临床试验（EORTC/LYSA/FIL H10）（European Organization for Research and Treatment of Cancer）的最终结果。
该试验共有1,950位病人参加，都患有有利的 (favorable) 或不利的(unfavorable) 1期或2期的霍杰金淋巴瘤（根据EORTC判断有利或不利的标准）。在ABVD化疗第2周期后，每位病人接受PET扫描。标准的治疗是ABVD化疗结束后，无论PET扫描的结果如何，均对涉及到的淋巴结放疗。试验性的治疗包括1）PET转为阴性的病人，仅接受ABVD（非低劣性试验设计）或2）PET仍为阳性者，化疗转为2个周期的BEACOPPesc和对涉及到的淋巴结放疗（优胜性试验设计）。治疗的终了目标为为无进展生存期。
在754位有利的霍杰金淋巴瘤中，371位接受标准治疗，376位接受试验性治疗。在1,196位不利的霍杰金淋巴瘤中，583位接受标准治疗，595位接受试验性治疗。
一共1,925位病人接受了早期PET扫描，其中361位（18.8%）仍为阳性。在PET阳性的病人中，5年的无进展生存期为90.6%（ABVD–>BEACOPPesc加上涉及到的淋巴结放疗）相对于77.4%（ABVD加上涉及到的淋巴结放疗）（风险比率＝0.42, p＝ .002）。
在PET阴性的病人中，5年的无进展生存期为99.9%（ABVD加上涉及到的淋巴结放疗）相对于87.1%（仅用ABVD）（风险比率＝15.8 ，95％置信区间＝3.8-66.1）ABVD的非低劣性并没有达到。
研究者的结论是，在1期和2期霍杰金淋巴瘤病人接受2个周期的ABVD后，PET阳性者治疗转为BEACOPPesc加上涉及到的淋巴结放疗，显著地改善了5年无进展生存期。在PET转为阴性者，单单用ABVD并没有能达到非低劣性; 而免去涉及到的淋巴结放疗则增加了复发的可能，尤其对在有利的霍杰金淋巴瘤病人。
参考文献 André MPE et al J Clin Onc 2017; published April 6. DOI: 10.1200/JCO.2016.68.6394 Journal of Clinical Oncology
免疫治疗后肿瘤加快生长或和基因改变有关系 (2017.4.9)
最近的报道发现一小部分病人在接受检查点免疫抑制剂后，成为肿瘤加速生长者（hyper-progressors），主要表现为肿瘤的生长增快，而且临床上恶化。有一项研究调查了4期癌症患者，他们都接受了检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抗体，CTLA-4或类似的临床研究药物），对连续155位病人的病理标本作了下一代测序（next-generation sequencing）。研究者将肿瘤加速生长者定义为从治疗到失败不超过2个月，肿瘤负荷增加大于50％，和超过2倍的进展速度。在这155位病人中，从治疗到失败小于2个月的有6位，他们都有MDM2/MDM4（mouse double minute 2 homolog）。在接受单剂PD-1/PD-L1抗体后，其中4人的已存在的肿瘤显著增加（55%到258％），出现新的肿瘤灶，与接受该治疗前的2个月相比，显著地进展（分别为2.3, 7.1, 7.2和42.3倍）。在多元分析中, MDM2/MDM4和EGFR的变异与治疗到失败小于2个月有关联。在10位有EGFR变异的病人中，有两位临床表现恶化，为肿瘤加速生长者（肿瘤体积增加分别为53.6% 和125%；进展速度为35.7 和41.7倍）。虽然，以上报告只佔了治疗者的少数，而且迄今为止，检查点免疫抑制剂总的治疗效果还是有益的, 但治疗者和病人都需注意到治疗的相反结果。免疫治疗并不一定对所有的人有效。今后的分子基因分析或能更正确地确定治疗对象。
参考文献 Kato S et al Clin Cancer Res 2017; March 28. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-3133
化疗加免疫治疗胰腺癌安全且可能有活性 (2017.4.8)
Nivolumab （opdivo）加入nab-paclitaxel和吉西他滨在1期临床试验中，显示出安全性，也有一定的活性。
这项试验有两部分。
1）Nivolumab为3毫克/公斤，在28天/周期的第1和15天给。Nab-paclitaxel为125毫克/平方米，在周期的第1，8和15天给。先将这两药给予6位曾接受过第一线化疗的病人。当这两药的安全性确定后，然后治疗另外6位从未接受过化疗的病人，但他们还要接受吉西他滨，剂量为1000毫克/平方米，在周期的第1，8和15天给。
2）安全性扩大试验，包括20位曾经治疗过的和14位从未接受过化疗的晚期胰腺癌病人。
治疗的终了目标为剂量限制性毒性 (DLT) 的病人数（第一部分）和治疗中出现的3/4级副作用的百分比（第一和第二部分）。次要的治疗终了目标为由于副作用而导致的剂量减少和治疗中断以及治疗的有效性。
到数据报导为止，3级副作用仅有一例，为非免疫性的肝炎，因为吉西他滨而引起；两部分的病人中无3/4级间质性肺炎。
在这两部分的17位可评价的病人中，12位病人疾病稳定或有响应。
从试验结果来看，Nivolumab和nab-paclitaxel结合是安全的。化疗而导致的抗原释放可能引发检查点抑制剂对免疫系统的作用。
参考文献 Wainberg ZA J Clin Oncol 2017; 35（suppl 4 S, anstr 412）
细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂是否都一样？(2017.4.2)
当雌激素受体阳性的乳腺癌对内分泌治疗产生耐药性后，一个机制是细胞周期蛋白(cyclin) D过表达和视网膜母细胞瘤蛋白的磷酸化，因此抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 4/6途径发展成为这类药物。
1）Ribociclib （瑞波西利）（Kisqali）是第二个细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，己经由3期临床试验（MONALEESA-2）报道为有效的药物（还有待FDA批准）。共有668位病人参加。她们的肿瘤都为雌激素受体阳性/HER-2阴性，在肿瘤复发或转移后，接受第一线的治疗。患者分成两组，一组接受瑞波西利和来曲唑，另一组接受来曲唑。试验中期分析时，数据和安全监督委员会决定提前终止该试验: 由于瑞波西利已达到治疗的终了目标。在两药同用组中，中位无进展生存期比单用来曲唑组显著延长（风险比率= 0.56; 95% 置信区间= 0.43-0.72; p =3.29 x 10 -6）。响应率也显著增高（52.7% 相对于37.1% ; p < .001）。最常见的3或4级副作用为中性粒细胞减少（59.3% ，两药同用）相对于0.9%。
2）Palbociclib（帕博西尼）（Ibrance）是至今唯一为FDA批准的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂。另外，它和氟维司群还被FDA批准一起用于绝经前和绝经后的晩期病人。
3）Abemaciclib（LY2835129）己经完成了3期临床试验（第一线治疗，MONARCH3）（第二线治疗，MONARCH2）的病人应征，其结果将在不久报告。它与以上两药不同之处在于它单独使用也有效。在MONARCH1的临床试验中，即便在曾接受过好几线治疗的病人中，单剂Abemaciclib也有19％的客观响应（95％置信区间 = 16-25%）。可能是因为Abemaciclib对CDK4有更强的抑制有关，也可能因为它是每天服用（前两者均为服3周休息1周）。另外，副作用也不一样。以上两药的主要副作用为中性粒细胞减少和疲劳，而Abemaciclib的主要副作用为腹泻和疲惫，可能是由于Abemaciclib对CDK4的抑制比对CDK6强，而后者与中性粒细胞减少有关。
以上的药物至今都无生存期的数据。另外，缺乏3期试验的比较，也无法决定选择哪一个CDK4/6抑制剂。
参考文献 Hoortobagyi GN e al N Engl J Med 2016; 375:1738-48 Cristofanilli M et al Lancet Oncol 2016: 17:425-39 Patnaik A et al Cancer Discov 2016; 6: 740-53 Finn RS et al N Engl J Med 2016; 375: 1925-6.
Brentuximab vedotin 胜过标准治疗皮肤T细胞淋巴瘤 (2017.4.1)
针对CD30的抗体–药物偶联物，Brentuximab vedotin, 比起现今治疗皮肤T细胞淋巴瘤的标准疗法，
两组内3级或以上的副作用均为29％。周围神经疾病为67％（
大约50％的蕈样真菌和皮肤T细胞淋巴瘤病人表达CD30。
Pembrolizumab 和Ramucirumab联合使用对晚期的胃/胃食道交界处癌有活性 (2017.3.26)
Pembrolizumab 和 Ramucirumab 联合使用对曽接受过治疗的胃癌和胃食道交界处癌有一定的活性。正在进行的多中心1a/b临床试验 ，是测试将Ramucirumab加到Pembrolizumab 后，观察对治疗失败的胃癌/胃食道交界处癌，非小细胞肺癌，尿道上皮细胞癌或胆管癌是否有效。亚组的胃癌/胃食道交界处癌的病人分成两个队列，A组在第1和第8天接受8毫克/公斤的Ramucirumab；B组在第一天接受10毫克/公斤的Ramucirumab。两组都接受每3星期一次的200毫克的Pembrolizumab 。A组里，有些病人是首次接受治疗，B组的病人都为第二或第三线治疗。数据分析的病人有24位来自A组，17位来自B组。41位病人中，4位取得了部分响应（10％），其中3位来自A组，1位来自B组。疾病控制率（包括疾病稳定）为46％：A组为46％；B组为53％。中位无进展生存期为 2.1个月（A组）和 2.6个月（B组）。这是该试验的中期报告。治疗的终了目标为生存期，但数据在汇报时尚未成熟。
4位取得部分响应者都为胃食道交界处癌患者，其中2位的肿瘤表达PD-L1，1位为PD-L1阴性，另一位不详。
副作用大于或等于3级的很少。与治疗有关的副作用（包括所有级）包括皮疹（17％），注射有关的反应（15％），高血压（12％），内分泌失常（12％）和腹泻，肺栓塞，鼻出血和肝功能升高（各5％）。
血管生长和免疫抑制是肿瘤进展的重要特征。虽然 ramucirumab已显示能延长胃癌/ 胃食道交界处癌的生存期，也有报道显示pembrolizumab 对这类肿瘤有活性，但两者合用以针对肿瘤生长的这个两个环节，尚鲜有报道。还有待将来数据成熟后的生存期报告。
参考文献 Chau I et al J Clin Oncol 2017; 35 （suppl 4S; abstr 102）
用于黑色素瘤的检查点抑制剂的罕见的心脏副作用 (2017.3.25)
随着检查点抑制剂的广泛使用，一些本来罕见的副作用，如致命的心肌炎也有发生。在最近的一项病例报道中，有两起致命的心肌炎，发生在接受 Nivolumab和 Ipilimumab 联合治疗之后。两位患者分别为65岁男子和63岁女子，除了高血压以外，并无其他的心脏风险因素。结果，他们都发现得了肌肉炎，表现为横纹肌溶解和心肌炎。尸体解剖显示仅有躯体肌肉和心肌有免疫细胞浸润，这些都为CD4 和CD8阳性的T细胞。在男性患者的心脏组织中，还发现了单纯疱疹病毒1的序列；在女性患者中，则在心肌中发现了EB病毒。文章作者认为，T细胞可能辨认出存在于心肌中的抗原，为药物所引起的免疫反应。Nivolumab和Ipilimumab分别都能增强T细胞在心脏和躯体肌肉的反应，而导致免疫性心肌炎。在Bristol-Myers Squibb公司的数据库中，两药联合使用引起心肌炎的机会（5位病人）比Nivolumab单剂使用（仅有一位）要高（0.27% 相对于0.06%; p < .001 ）。严重的心肌炎发生于0.24% （两药联用）相对于0.15%（Nivolumab）。
在另外一起8人病例报道中，7位病人接受了Ipilimumab，其中一位还接受了Nivolumab。有2位病人结果发生了心肌病，4位患了心肌炎，1位心肌纤维。一位病人发生了心衰；一位心脏骤停。3位病人死亡：2位患心肌炎，1位为心肌纤维化。在这8位病人中，5人过去曾有心脏病变，这提示心血管疾病可能是疾病恶化的因素。但是作者注意到所有这些病人在免疫治疗开始前都沒有心血管的症状。
以上病例报告提醒治疗者警惕心脏的副作用，尤其是曾有心血管疾病史者。
参考文献 Johnson DB et al N Engl J Med 2016; 375: 1749-55. Chang F et al, Trends Immunol 2017; 38: 77-8. Heinzerling L et al J Immunolther Cancer 2016; 4: 50.
二磷酸盐用于乳腺癌病人的辅助治疗－ASCO实践指南 (2017.3.18)
2017年3月6日的JCO登载了ASCO的推荐：绝经后的乳腺癌病人，若是全身疗法（化疗，内分泌治疗）的对象，应考虑接受唑来膦酸（择泰），4毫克，每6个月一次；或氯膦酸盐（clodronate）（口服1600毫克/天）。
根据已报道的数据，绝经后的妇女，接受二磷酸盐的辅助治疗（即在乳腺癌手术后无全身转移的情况下），能减少复发机会，和改善生存率。复发风险越高的病人，改善的绝对机会也越大。
绝经后是指自然绝经，或卵巢抑制或取除后的绝经。
至于比较不同的二磷酸盐，剂量和治疗期限，还有待于今后继续研究。
病人的鄂坏死和肾功能损害必须及时评估。在开始二磷酸盐治疗前，若病人有口腔或牙齿疾病的，应先设法处理好。
利用二磷酸盐治疗骨质疏松的指征是在该指南的范围以外。
参考文献 Dhesy-Thind, S et al. J Clin Onc. 2017 published in print March 6.
难治性骨髓瘤病人接受嵌合抗原受体(CAR)-T细胞治疗取得高响应率 (2017.3.12)
这是一个1期开放性剂量递增试验（NCT02658929），病人都为多重治疗者。正在进行的CRB-401临床试验，病人平均曾接受过6种治疗，所有的患者都接受过自身干细胞疗法。64％接受过daratumumab，100%接受过来那度胺（lenolidomide），82％接受过carfilzomib，82％接受过pomolidomide，100％接受过硼替佐米（bortezomib）。中位年龄为58岁，64％为男性。在参加试验时，一半的病人有不良预后的特征，包括高分期（国际分期系统）或高危染色体/细胞遗传学变化。
病人先接受白细胞去除术（leukapheresis），分离的单核细胞被送到一个中心实验室处理。病人自体的T细胞被转导（tranduced）一个慢病毒载体，后者能编码一个新的CAR (chimeric antigen receptor)，包括3部分：抗B细胞成熟抗原（B-cell maturation antigen）的单链可変片段，一个4-1 BB共剌激基序（costimulatory motif）和CD3-zeta T细胞激活域。
在接受CAR-T细胞前，病人须要接受称为淋巴细胞清除性（lymphodepletion）的条件化疗（conditioning chemotherapy），包括3天的环磷腺胺和氟达拉宾（fludarabine）。病人休息两天后接受CAR T细胞的输入。
11位参加试验的病人，分为五种递增的剂量：5.0 x 107（队列1）, 15.0 x 107（队列2）, 4.0 x 107（队列3）, 80 x 107（队列4）和120 x 107（队列5）的CAR-T阳性细胞。所有的病人都接受安全评价。最初参加的9位病人随后接受重新分期和评价疗效。该试验的主要终了目标为不良反应的发生率和异常实验结果。次要目标为完全响应率（CR），良好的部分响应（VGPR）和部分响应率（PR）。
在数据载止期（2016年11月18日）前，全部响应率（包括CR和PR）为33％（队列1）和100％（队列2和3）。在队列1内，一位病人疾病进展，一位疾病稳定，和一位部分响应。在队列2内，2位病人取得严格的完全响应，从治疗到响应的时间分别为2和4个月; 1位病人取得良好部分响应; 2位病人在治疗后一个月发现只有最小残留疾病（minimal residual disease，MRD）。在队列3内，所有的3位病人都取得了部分响应。在2周以后的骨髓穿刺中，所有参加队列2和3的病人，都未再发现有骨髓瘤细胞（他们的基线骨穿都有骨髓癌）。
就不良反应而论，没有剂量限制性毒性（DLT），也设有3级或以上的神经毒性或细胞因子（cytokine）释放综合症。最常见的轻度副作用为中性粒细胞减少（89％），白细胞减少（67％）和贫血（44％）。
在难治性骨髓瘤病人中取得这样的响应甚不容易，而且副作用很小。显然，还须有2期临床试验来评价和证实治疗效果。
参考文献 Berdeja J Lin et al 2016 EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics Abstr 14LBA
Quisinostat在卵巢癌的临床试验中达到主要终了目标 (2017.3.11)
一个2期开放性临床试验, 研究卵巢癌病人在对铂类产生耐受后，quisinostat（NewVac公司）加上紫杉醇和卡铂的安全性和有效性。Quisinostat是一个新的口服组蛋白脱乙酰酶（histone deacetylase ）（HDAC）抑制剂, 它能选择性地在靶组织中积累，放大被HDAC抑制的E-粘蛋白的表达，而逆转上皮至间质的转化，后者与对铂类化疗的耐药有关。Quisinostat 能帮助已对铂类化疗耐受的肿瘤细胞恢复对化疗的敏感性。这项试验包括已转移或局部晚期的卵巢癌病人（主要是腹膜或输卵管癌），她们都对第一线的紫杉醇和卡铂产生耐药。治疗为每三星期一次，共六次。在治疗结束后4周，研究者作了安全性随访，在其后的随访中，分析无进展生存期和总生存期。这些数据的完整报告将在今年晚些时候，在一个研究会议上报告。
参考文献 HemOnc Today 2017; 18 (3): 55
Pembrolizumab (Keytruda) 和其它第二线药物治疗晚期尿道上皮癌结果的比较 (2017.3.5)
3期临床试验（KEYNOTE-045）发现在铂类化疗失败后的晚期尿道上皮癌病人中，作为第二线药物的pembrolizumab与其它药物相比，显著地延长了晚期病人的总生存率。
这是一个开放性试验，共有29个国家的542位病人参加，他们随机地分成两组：1）pembrolizumab（270人）；2）治疗医生选择的化疗（272人）。结果是266人在第一组内接受了pembrolizumab，255人在第二组内接受了化疗（84人接受泰索帝；84人接受了紫杉醇；87人接受了长春氟宁, vinflunine）。两个治疗的终了目标是所有参加患者及PD-L1阳性（＞10％）病人的总生存率和无进展生存期。
两组的中位年龄为67（Pembrolizumab组）相对于65岁（化疗组）; 两组的男性都为74％; 功能状态为0或1的都为97％; 过去吸烟者为61％相对于69％; 膀胱癌病人中PD-L1阳性者为28％相对于34％; 输尿管癌病人的PD-L1阳性者均为86％; 肝转移者为34％相对于35％; 在参加试验开始后的3个月内完成或中止治疗者均为38％。
2016年10月，由于Pembrolizumab组病人有总生存率的优势，该试验宣布结束。中位随访时间为14.1个月，中位生存期为10.3个月（95% 置信区间= 8.0-11.8）（Pembrolizumab组）相对于7.4个月（95% 置信区间= 6.0-8.3）（化疗组）（风险比率= 0.73 ; P = .002）。在PD-L1阳性患者中，中位总生存率为8.0个月（95% 置信区间= 5.0-8.3）相对于 5.2个月（95% 置信区间= 4.0-7.4）（风险比率= 0.57 ; P = .005）。12个月时，生存率为43.9% 相对于30.7%，而且在每个检查的亚组（如肝转移者）内，Pembrolizumab的优势都存在。但中位无进展生存期为2.1 个月相对于3.3个月，两组间无差别（风险比率= 0.98 ; P = .42），无论是否具有PD-L1阳性。
3级或以上的副作用分别为15.0% 相对于49.4%。在Pembrolizumab组中，最常见的任何级的副作用为搔痒（19.5%），疲劳（13.9%），和恶心（10.9%）。在化疗组中，为脫发（37.6%），疲劳（27.8%），和贫血（24.7%）。由于副作用而停止治疗的为5.6% 相对于11.0%。在Pembrolizumab组中有4位由于和治疗相关的原因而死亡（肺间质炎，尿路梗阻，肿瘤进展和非特异性原因），在化疗组中也有4位（败血症，败血症休克和非特异性原因）。
参考文献 Bellmunt et al N Engl J Med 2017 February 17, DOI: 10.1056/NEJMoa1613683
联合免疫治疗作为转移性肾癌的第一线治疗 (2017.3.4)
与舒尼替尼（sunitinib, Sutent）相比，免疫治疗药atezolizumab （Tecentriq）与阿瓦斯汀合用，对局部晚期或已转移的肾癌病人，可使无进展生存期延长近一倍。但这仅是亚组分析，而且病人必须是PD-L1阳性。所以，这试验仅是产生假说（hypothesis-generating），而不是作为一个结论。
这是一个2期临床试验，共有305位从未接受过治疗并已转移的的肾癌病人参加，分成三组：1）单剂 atezolizumab；2）atezolizumab加阿瓦斯汀；3）舒尼替尼。中位随访时间为20.7个月。试验的主要终了目标是无进展生存期。总响应率为32% （联合治疗）, 29% （舒尼替尼）和25%（atezolizumab）。在PD-L1阳性（定义为＞1％PD-L1阳性）的病人中，响应率为46％（联合治疗），28％（atezolizumab）和27％（舒尼替尼）。
中位无进展生存期为14.7 个月（联合治疗），7.8 个月（舒尼替尼）和5.5个月（atezolizumab）。联合治疗与舒尼替尼相比，疾病进展和死亡降低了36％，但这个差别并不显著（风险比率为 0.64；p = .095）。
3级或以上的副作用为 40% （联合治疗）, 16%（atezolizumab）和 57%（舒尼替尼）。因副作用而导致死亡为 3%（联合治疗）, 2%（atezolizumab）和 2%（舒尼替尼）。
目前正在进行的是一个3期临床试验，同样的三种药物，但所有的患者都为PD-L1阳性。
参考文献 Powles T et al Genitourinary Cancers Symposium (GUCS) 2017. Abstr 431
同时抑制BRAF和EGFR延长结腸癌病人的无进展生存期 (2017.2.26)
Vemurafenib和西妥昔单抗同时加到伊立替康后，那些携带BRAF突变但无RAS突变的病人，其无进展生存期可以显著延长。
BRAF V-600 突变者约佔转移性结腸癌的7％，他们对标准的化疗并不敏感，因此生存期很短。在小鼠的实验中，单剂Vemurafenib活性有限，但加上西妥昔单抗和伊立替康后就有相当抗肿瘤的活性。
这是SWOG1406号2期临床试验，一共有来自250个医院的106位病人参加。他们都有BRAF V600突变但是没有RAS突变。其中50％的病人接受过一线的治疗，40％的病人接受过伊立替康。过去接受过EGFR抑制剂的不能参加。病人随机地分为两组，他们都接受伊立替康（180毫克/ 平方米，每14天一次），和西妥昔单抗（500毫克/ 平方米，每14天一次）；其中一组接受Vemurafenib（960毫克，每日两次口服），另一组则不服Vemurafenib。后一组的病人在疾病进展后可以转到服Vemurafenib的一组。试验的终了目标为无进展生存期。
中位无进展生存期为4.4个月（三药同用）相对于2.0个月（两药同用）（风险比率=0.42; p = .0002 ）。响应率为16% 相对于4% ，疾病控制率为67% 相对于22%（p = .001）。
3级或以上的副作用在三药同用一组更多，包括中性粒细胞减少（28%相对于7％），贫血（13%相对于0％），和恶心（15%相对于0％）。大约有50％的对照组病人转到三药同用组，总生存率到数据汇总时还未成熟。
这是一个对今后治疗方向可能会有相当影响的试验。研究者将来要注意接受过伊立替康是否会影响三药同用效果，以及微卫星不稳定性（在三药同用组内佔25％）对治疗结果的影响。
参考文献 Kopetz S et al 2017 Gastrointestinal Cancer Symposium. Abstr 520.
Veliparib治疗BRCA阳性的乳腺癌病人的结果 (2017.2.25)
当Veliparib加入到紫杉醇和卡铂化疗中用以治疗晚期乳腺癌患者，取得了有希望的客观响应率（ORRs），同时也显示了有改善无进展生存期和总生存期的倾向。这是一个2期临床试验（BROCADE）。一共有290位妇女参加，患有复发或转移的乳腺癌，她们都发现携带有害的BRCA1或BRCA12种系突变。她们允许曾接受过两线化疗，但不可以接受过PARP抑制剂，也不能有中枢神经系统转移。她们分成3组：1）Veliparib（120毫克，日服两次，第1-7天）加上紫杉醇（175毫克/平方米）和卡铂（AUC＝6）（97人），每3星期一次；2）同样的化疗加上安慰剂（99人）；3）Veliparib（40毫克，日服两次，第1-7天），加上temozolomide（150-200毫克/平方米，每天一次，第1-5天），每4周重复一次（94人）。
所报告的是第1和第2组的结果。参加病人的中位年龄是46岁（范围为24-66），雌/孕激素受体阳性者为56.6% ，阴性者为43.4%，已报知的HER2阴性者为92.9%。
肿瘤的响应是根据可测量肿块的大小，包括72人（Veliparib加化疗）和80人（安慰剂加化疗）。ORRs为77.8%（Veliparb 加化疗）（95%置信区间=66.4-86.7）相比于61.3%（安慰剂加化疗）（95% 置信区间=49.7-71.9）。中位无进展生存期为14.1 个月（95% 置信区间=11.5-16.2 ）相比于12.3个月（ 95% 置信区间=9.3-14.5） （风险比率= 0.789 ; 95% 置信区间=0.536-1.162; p = .231）。 中位生存期 28.3个月（95% 置信区间= 26.9-NR）相比于 25.9个月（95% 置信区间= 20.4-31.8 ）（风险比率= 0.750; 95% 置信区间= 0.501-1.117; p = .157）。
3级或以上的副作用为78.5% （Veliparib加化疗）相比于83.3%（安慰剂加化疗）。最常见的为贫血（17.2％相比于17.7%），白细胞减少性发热（8.6％相比于3.1%），白细胞减少（16.1％相比于11.5%），血小板减少（31.2％相比于26%），腹泻（4.3％相比于7.3%），疲劳（5.4％相比于8.3%）和周围神经疾病（7.5％相比于8.2%）。
以上结果提示Veliparib在BRCA突变病人中有价值做进一步的试验。
参考文献 Han RS et al 2016 San Antonia Breast Cancer Symposium. Abstr S2-05
KTE-C19对顽固性淋巴瘤的效果令人刮目相看 (2017.2.19)
患有顽固性淋巴瘤的病人，在接受了细胞 嵌合抗原受体T细胞KTE-C19治疗以后取得了相当好的效果。
ZUMA-1是一个2期临床试验，有两个同类群组，一组为弥漫性大B细胞淋巴瘤病人, 共73位; 另一组为原发性纵膈B淋巴细胞瘤或转化滤泡淋巴瘤，共21人。所有的病人都为以前化疗失败的（顽固性）淋巴瘤，他们平均接受过至少3线的化疗。
在开始试验时，他们接受白细胞去除术 (leukapheresis) 以产生KTE-C19。在输入KTE-C19之前，病人都给予化疗（氟达拉浜和环磷酰胺）。然后，KTE-C19的治疗以目标剂量为2×109/公斤的CAR-阳性的T淋巴细胞一次输入。在随访一个月时，71％的病人取得了客观的响应，包括38％的完全响应率。在随访至少3个月时，62位病人中，客观响应率为79％，完全响应率为52％。在弥漫性大B细胞淋巴瘤组，51位病人中，客观响应率为76％，完全响应率为47％。最常见的3级或以上的副作用包括中性粒细胞减少（63％），贫血（42％），白细胞减少性发热（29％），血小板减少（26％），脑病（encephalopathy, 19％），低磷血症（17％），和淋巴细胞减少（17％）。有3位病人在治疗过程中死亡，其中2位与治疗有关。
在第二群组中，中位年龄为57岁，36％接受过5线或以上的化疗，18％曽接受过大剂量化疗和自身干细胞移植。3个月时，客观响应率和完全响应率均为64％。除了一个病人死于心肌梗塞外，其他与CAR-T治疗有关的副作用都为1或2级。
参考文献 Neelapu SS et al 58th ASH Annual Meeting and Exposition 2016 Abstr LBA6 Locke FL et al 58th ASH Annual Meeting and Exposition 2016 Abstr 998 Crump M J Clin Oncol 2016; 34 （suppl; abstr 7516）
利用深海细菌治疗低度前列腺癌 (2017.2.18)
从生活在海底的细菌里提取的物质，注射到前列腺癌病人血液内，然后激活药物，可使近一半病人取得完全响应。
生活在海底的细菌，生活在几乎无阳光的环境中，它们能将光线转为能量，而且这过程效率很高。这个特性被利用来发展的一个药物，padeliporfin，它被激光激活后，释放自由基而杀死周围的细胞。具体做法是利用核磁共振来发现并定位前列腺肿块，随后静脉注射药物（4毫克/公斤体重padeliporfin），将药物以血管靶向方法精确地送到肿块位置，然后将光纤维送到前利腺内要治疗的方位，并以激光激活药物。
这是一个开放的3期临床试验，共有413位来自47个欧洲的大学或社区医院的病人，他们都被诊断为格里森评分=3的低度前列腺癌，他们从未接受过治疗。随机分为两组：206位为治疗组，207人为观察组。中位随访为24个月。到24个月时，疾病进展者为58位（28％，治疗组）相比于120位（58％，观察组）（调整的风险比率=0.34; 95% 置信区间=.0.24-0.46 ; p < .0001）。101位（49％，治疗组）的病人在24个月时活检为阴性，相比于28人（14％，观察组）（调整的风险比率=3.67; 95% 置信区间=.2.53-5.33; p < .0001）。
最常见的3-4度副作用包括前列腺炎，3人（2％，治疗组），相比于1人（＜1％）；急性尿滞留3人（治疗组）相对于1人；和勃起功能障碍2人（1％，治疗组）相比于3人（1％，观察组）。治疗组内最常见的併发症为尿滞留，共15人（3人较严重），但都在2个月内消失。观察组内最常见的严重疾病为心肌梗塞（3人）。
这个新的治疗方法提供了一个避免组织损伤的安全有效的治疗方法，延迟了前列腺的进展，也延迟或可能会避免手术或放疗。European Medicine Agency 正在审批这个方法。
参考文献 A-R Azzouzi et al Lancet Onc 2017; 18: 181–191.
每12周相比于每4周一次唑来膦酸（择泰）
一个3期的临床试验（OPTIMIZE-2）
参加者的中位年龄为59岁（12周）相对于59岁（4周）（
随访时间为1年。骨骼併发事件为47人（23.2% ，12周），相对于44人（22.0%，4周）（
最常见的副作用为疲惫（33.7% 相对于30.3% ），关节痛（27.7% 相对于32.8% ），和噁心（26.2% 相对于29.8％）。3级或4级副作用为42.6% 相对于47.5% 。因副作用而停止治疗的佔8.9% 相对于11.6%。肾脏副作用为7.9% 相对于9.6% （肾衰竭为2.5% 相对于0.5% ，急性肾衰竭为1.0% 相对于0.5%）。心脏事件为16相对于15起。在每4周一次择泰的病人中有2位病人发生颚坏死，而在每12周一次的病人中则无。
研究者的结论是，从病人经受过一次骨骼併发事件来看，
新颖抗体–药物偶联物作为三阴性乳腺癌靶向治疗 (2017.2.11)
Sacituzumab govitecan （Immu-132）在曾经接受过多重治疗的已转移的三阴性乳腺癌病人中有持久的疗效。
Trop-2 (tumor-associated calcium signal transducer-2) 是一个钙信号传导蛋白分子，它促使肿瘤生长，是一个治疗的新靶向。大部分的三阴性乳腺癌都表达Trop-2，当Sacituzumab govitecan和Trop-2结合以后，就会选择性地提供大剂量的SN-38 （一个伊立替康的活性代谢产物），比母体化合物的活性强1000倍。另外，Sacituzumab govitecan还能独立地激活抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）。
这是一个多中心的临床试验，共有69位病人参加，他们都有患有转移性三阴性乳腺癌，她们在参加该试验之前，曾接受过平均5种不同的治疗。Trop-2的表达并不是参加试验的条件（结果是89％的病人均为Trop-2阳性）。Sacituzumab govitecan的剂量为10毫克/公斤（第1，8天，每3周为一个周期）。平均来说，她们在5个月内接受了14次治疗，在随访了17个月后，62位已停止了这个药物，7位仍继续接受它的治疗。客观响应率为30％，有2位完全响应（3％），31位疾病稳定（45％）。大部分的响应都是在开始治疗的2个月以内，而且治疗的效果持续有9个月。在数据截止之前， 14位病人疾病进展而且停止了治疗、6位病人仍然有效而且继续接受治疗。
41%的病人有三级或以上的副作用，它们包括中性粒细胞减少（39% ），贫血（14%），腹泻（13% ），和呕吐（10%）。没有病人产生中和性抗体。
在一群曾经受多重治疗的病人中，这样一个单剂治疗能取得这样的结果不属多见。但还有待今后临床试验来证实。
参考文献 Bardia A et al 2016 San Antonia Breast Cancer Symposium. Abs P4-22-15.
非小细胞肺癌的放化疗方案中采用顺铂加依托泊苷可能优于卡铂加紫杉醇 (2017.2.5)
在接受放化疗的非小细胞肺癌病人中，若化疗方案采用顺铂加依托泊苷，生存率要高于采用卡铂加紫杉醇者。
这是一个开放性的3期临床试验（NCT01494558），共有200位临床III期非小细胞肺癌病人参加，他们随机地分为两组：1）顺铂加依托泊苷，每4星期为一个周期，共2个周期；2）卡铂加紫杉醇，每周一次。所有的病人都同时接受60-66 Gy的放疗。中位随访时间为37个月。临床研究者估计在3年时，接受顺铂加依托泊苷一组存活的病人要比接受卡铂加紫杉醇的多15％（95％置信区间= 2-28%; P = .024）。但两组之间并无中位生存期的显著差异：顺铂加依托泊苷组为23.3个月相对于卡铂加紫杉醇组的20.7个月（风险比率=0.76; 置信区间= 0.55-1.05; p = .095）。就副作用相比，2级或以上的放疗性肺炎为18.9% （顺铂加依托泊苷组）相对于33.3% (卡铂加紫杉醇 p = .036 ）。3级或以上的食道炎则多见于顺铂加依托泊苷组（20.0%）相对于6.3% （p = .009）。
但是根据2015年发表的文章，在由1842位临床III期非小细胞肺癌病人参加的三期试验中，顺铂加依托泊苷与卡铂加紫杉醇相比，并无生存期的差别（风险比率= 0.97; 置信区间= 0.85-1.10）。但接受顺铂加依托泊苷者有更多的併发症和副作用，包括感染，粘膜炎/食道炎，脱水和住院率。但接受卡铂加紫杉醇者，在放疗后比接受顺铂加依托泊苷者更容易接受巩固化疗，而且数据的收集欠完美。这是同行评审的意见。
参考文献 Liang J, et al. Ann Oncol. 2017 Jan 30. doi: 10.1093/annonc/mdx009 Santana-Davila R et al J Clin Onc 2015; 33: 567-74
呼吸测试有希望诊断食道癌和胃癌 (2017.2.4)
一项试验利用五种不同的挥发性有机物可以区别肿瘤病人和对照组，其准确率可达85%。
在过去的试验中，研究者曾测量13种挥发性的有机物来诊断食道癌。然后，他们缩小到五种挥发性的有机物（butyric acid，pentanoic acid ，hexanoic acid ，butanal 和decanal）。为了判断利用呼出气体来诊断食道癌的准确性，研究者进行了多中心的盲法验证。共有163位1-3期食道癌病人和172位对照组病人(仅有上消化道症状）参加。他们都做了胃镜检查或手术（食道癌病人）。食道癌病人的中位年龄为68岁，对照组为55岁。肿瘤组的病人多为男性（82.2% ）相对于对照组（47.4% ，p < .001 ），或白人（69.9% ）相对于51.5% （p = .001）。食道癌病人中，69.3% 为T3 或T4, 淋巴结阳性的为65.1%。所有的肿瘤病人都参加了治愈性的治疗。
测试模型中的4个挥发性有机物（除了pentanoic acid）都与食道癌有显著的关系。但利用多变量分析（包括病人的年龄，医疗合并症及所服用的药物），所有的5个挥发性有机物都与食道癌有显著的关系。利用这5个挥发性有机物诊断食道癌的阳性率为80％，特异性为81％，曲线下面积为0.85 + 0.02。
研究者准备在尚未诊断为肿瘤的人群中进行一项更大的试验，其中一小部分的呼吸由两种系统来测试以作证实之用。研究者希望这项测试能成为胃镜之前的分类筛选检查。这些测试结果还有待于更多的临床研究来证实。
参考文献 European CanCer Organisation (ECCO) Congress 2017. Abstract 6LBA, Sheraz Markar presented January 30, 2017.
乳腺癌的延长内分泌治疗 (2017.1.29)
NRG Oncology/NSABP B-42临床试验的结果在2016年的San Antpmop 乳腺癌研讨会上报导。她们都先接受了五年的内分泌治疗（来曲唑），然后随机地分成两组，一组接受来曲唑，另一组接受安慰剂。一共有3966位病人参加，其中三分之一的病人小于60岁，将近一半的病人都是淋巴结阳性。总体来说，两组病人中的60%都完成了五年的延长治疗。中位随访是6.9年。该试验的终了目标是无进展生成期（包括复发，对侧乳腺癌，其它 [非乳腺] 癌，以及死亡）。这个随机分布的包括安慰剂的临床试验显示接受延长内分泌治疗的病人改善了无进展生存期，但是无统计学上显著的差别；也无总生存期的差别。
具体来说，无进展生存期为84.7% （来曲唑）相对于81.3% （安慰剂）（风险比率=0.85, P = .048）; 总生存期为91.8% （来曲唑）相对于92.3%（安慰剂）（风险比率=1.15, P = .22）。
对主要终了目标来说，风险的降低为15％，虽然看起来似乎有显著差别，但统计上的显著差别设在p＝.0418，所以最后的分析提示（到7年为止），无统计学上的显著差异。
但是以下两项分析有显著差别。无乳腺癌间隔（包括乳腺癌复发和对侧乳腺癌）为6.7%（来曲唑）相对于10.0% （安慰剂）（风险比率=0.71, P = ..003）; 远处复发率为3.9% （来曲唑）相对于5.8%（安慰剂）（风险比率=0.72, P = .03）。
两组间无骨折疏松性骨折（风险比率=1.19, P = .27）和血栓发生率的差别（风险比率=1.21, P = .29）。
在乳腺癌研讨会上报导的其它延长内分泌治疗临床试验还包括DATA和IDEAL试验，均未达到试验的终了目标。目前的看法是超过5年的芳香化酶抑制剂治疗，要根据病人的肿瘤复发的风险，并发的其他疾病和对昔往治疗的耐受性而具体分析。
参考文献 Mamoumas EP et al. 2016 San Antonio Breast cancer Symphsium. Abs. S1-05.
一种非小细胞肺癌测试方法预测淋巴结转移和早期复发 (2017.1.28)
在2016年的国际肺癌研究会上，有人报导了一种测试血管生成的生物标记方法，用来预测1期非小细胞肺癌病人临床的疾病进展和复发。
侭管肺癌病人经过手术切除，大约三分之一的病人仍会复发，这可能是由于隐匿性的转移无法发现。若能预测术后哪些病人可能会复发，会对指导术后化疗或生物疗法有帮助。美国芝加哥大学的研究者从188位1期（不大于3公分）的非小细胞肺癌病人和91位淋巴结阳性病人的血液中，测量与血管生长有关的基因和蛋白质生物标记。他们发现肿瘤坏死因子受体(tumor necrosis factor receptor 1)（TNFR1），肝素结合上皮生长因子 (heparin-binding epidermal growth factor)（HB-EGF），pg130和上皮生长因子受体（EGFR）是最好的试验结合，可用来预测1期肺癌病人淋巴结的转移，其特异性为89.5%，阳性率为24.3% ，阴性预测值为75.3%。研究者还发现Tie2，一个内皮表面血管生成素受体（endothelial surface angiopoietin receptor）与肿瘤的分化有着显著的相关性。
但这项测试目前尚无临床试用价值，还有待于外部验证；可能要有5年或更长时间。但是该试验只需要血标本，而且价格不昂贵，结果重复性好，仍有相当前途。
参考文献 Intl Asso Study Lung Cancer Multidisciplinary Symp Thor Onc 2016 Chicago
Vantictumab 联合治疗有助于转移性的胰腺癌 (2017.1.22)
在一个lb期的临床试验中，当一个Wnt信号传导抑制剂（vantictumab，单克隆抗体）加到化疗治疗（纳米蛋白结合型紫杉醇加上吉西他滨）后，从未接受过治疗的4期胰腺癌病人取得了临床效益。
在动物实验中，vantictumab早就被发现能增强化疗的效果。Wnt的信号传递对胰腺肿瘤很重要，被认为是一个关键的信号途径之一。这个临床试验利用两个机制来对付胰腺癌：Wnt途径来调节肿瘤干细胞；化疗来杀伤体细胞。因为vantictuma影响干细胞的信号传递，希望它能减少肿瘤对化疗的耐受性。
共有24位病人参加了这项临床试验，主要的临床终了目标是耐受性。临床上没有发现跟该试验药有关的4级或5级的副作用，该药物也没有增强化疗的毒性。开始时发现它有骨毒性，然后试验者采取了安全措施，此后，再也没有发生这样的毒性。结果，10/21位病人对联合治疗有响应；对治疗的反应也和三个基因的预测性生物标记（TGFB3，IGF2，SMO）有关。胰腺癌的临床试验往往缺乏生物标记来预测效果以决定某一治疗方䅁，这项试验中的3个基因测试提示，当病人具有较高的基因表达时，他们治疗的效应也更好。这对今后2期或3期临床试验判断治疗效果会有利。
参考文献 Weeks, C presented at ESMO (Eur Soc Med Onc) Congress，2016
放疗和抑制TGF-β联用对转移性乳腺癌有效 (2017.1.21)
釆取刺激放射治疗损伤后的肿瘤细胞所产生的免疫反应来控制疾病的
在2016年的ASTRO会议上报导的是有22个乳腺癌人参加的试验，
接受10毫克一组的病人，中位生存期为64周，
研究人员发现，在接受10毫克一组的病人中，
尿液基因表达测试可以改善高分级前列腺癌的诊断 (2017.1.15)
一项新的尿中外来体（exosome）基因表达测试可用来改善PSA升高的人群中高分级 (high grade) 前列腺癌的诊断。这项检查可改善单用PSA来区分低分级和高分级前列腺癌的不足。
研究者所使用的是一个基因表达测试法（ExoDx Prostate/IntelliScore）（Exosome Diagnostics），用来和传统的方法相比较，后者包括PSA水平，年龄，家族史，种族等因素，用以区分PSA大于7, 或不大于6, 或良性的疾病。他们先在499位PSA在2-20 ng/ml的人群中测试，然后他们将数据与22个美国的大学或社区医疗中心的1064人的数据验证, 以AUC作为主要的试验, 他们认为这个方法可行，。
共有255位病人参加测试，平均年龄62岁，中位PSA为5 ng/ml。传统的方法加上尿液基因表达测试法改善了区分率（AUC=0.77; 95% 置信区间=; 0.71-0.83），相比于传统的方法 （AUC=0.66; 95% 置信区间= 0.58–0.72; p < .001）。单独使用PSA的AUC=0.61 （95% 置信区间= 0.54-0.69），而单独使用基因测试的AUC=0.74（ 95% 置信区间= 0.68-0.8）。
对高分级前列腺癌，若尿基因表达测试的截止值定为15.6，那么，阴性预测值为0.96，阳性预测值为0.37。当用大于15.6作为活检的依据，估计可能会避免20％的前列腺活检。这个方法估计可能会错过2％所有的高分级前列腺。
数据验证还发现，基因检测加上传统的方法，还区分了前列腺癌与良性病变（AUC=0.73; 95% 置信区间= 0.68-0.77）相比于传统的方法（AUC= 0.63; 95% 置信区间= 0.58-0.68；p < .001）。
研究者认为，该试验的不足之处在于他们不能包括直腸指检及自由PSA作为传统的检测方法。他们也缺乏一个中心病理审查环节。
这项方法回答的主要问题是当PSA升高时如何决定是否要活检。在当今的倾向是要避免过度诊断和过度治疗前列腺癌的情况下，这项测试显然是十分有意义的。
参考文献 McKieman J et al JAMA Oncol 2016; doi:10.1001/jamaoncol.2016.0097 Patel HD et al JAMA Oncol 2016; doi:101001/jamaoncol.2016.0170
卡培他滨加入术后联合化疗延长胰腺癌的生存 (2017.1.14)
根据一个随机分布的三期临床试验，在手术后向来沿用的吉西他滨化疗中加上卡培他滨（希罗达）能延长胰腺导管癌病人的生存。
胰腺癌是美国第三位最常见的肿瘤。预测2016年的新诊断的胰腺癌病人为53,070个病人，估计有41,780位病人会死于该肿瘤。总的一年生存率，从1971年的10％增加到2011年的21% ，主要是由于更多病人接受了化疗。从欧洲胰腺癌研究协会的临床试验结果来看，完全切除的胰腺癌病人，如果术后接受了5-氟尿嘧啶或吉西他滨，他们的五年生存率为16%到18% ,相比于术后放化疗（11%）或者术后无任何治疗（8%）。
这是一个国际性的开放性随机临床试验，一共有6个国家92个中心的722位病人参加，平均年龄为65岁， 57%是男性，绝大多数病人的WHO功能状态为0（ 42%）或1（ 55%）。他们的手术前C A 19-9的水平为19 kU/L；肿瘤的平均直径为3公分。大部分的病人都接受了R-1切除（ 60% ）；淋巴结阳性的佔了80%；40%的病人肿瘤为未分化。病人被随机地分为两组： 1〉吉西他滨加上卡培他滨联合化疗（ 361人）；2）吉西他滨单剂（ 361人）。化疗都在手术后12星期以内开始。每4周的化疗作为一个周期，每组病人都接受6个周期的化疗。化疗以后的随访每三星期一次，一直到病人死亡为止。
总生存率是该试验的主要终了目标。次要的目标包括副作用，无进展生存期，2年和5年的生存率以及生活质量。
分在联合化疗一组的病人，中位总生存率更长: 28个月相对于25.5个月（风险比率=0.82; 95% 置信区间=0.68-0.98），而且生存更易达到5年（29％相对于16％）。这个生存上的益处，无论对大的肿瘤，局部侵犯性或未能完全切除的情况，都仍保留。
两组之间的副作用无主要区别。分在联合化疗一组的病人中有94位（26％）经受了151件与化疗有关的副作用；在吉西他滨单剂治疗组的病人，有86位（24％）经受了154件与化疗有关的副作用。
虽然，总生存率的改善不大，但对一个手术后5年生存率曾经是8％的肿瘤，现今能达到30％，应该是相当可观。
参考文献 Neoptolemos JE et al ASCO，2016，Abstract LBA4006美国肿瘤死亡率降低了25% (2017.1.8)
美国肿瘤协会发布的统计数字显示从1991年（峰值）到最近，美国的肿瘤死亡率下降了25%。这相当于少了2百万个因肿瘤而死亡的病人。这个降低大部分是由于吸烟的减少，肿瘤的早期诊断和治疗。但是，在性别方面仍存在着差别：男性肿瘤的死亡比女性有高40% , 而且男性的肿瘤发病率也比女性高20%。这种差别是由于肿瘤类型的不同。比如，肝癌是由于男性更高的C型肝炎，抽烟和过度的酗酒有关。差别最大的几个肿瘤是食道，喉和膀胱，其发病和死亡率在男性中要比女性高4倍。
这份报告还指出，对2017年来说，预计将有1.7百万新的肿瘤诊断和超过60万病人死于癌症。男性最常见的为肺，结直肠和前列缐癌；女性则为肺，乳房和结直肠癌。这些肿瘤的死亡佔了将近所有肿瘤死亡的一半。
这份报道还指出种族方面的差异继续在缩小，但总的来看黑人因肿瘤而死亡仍比白人高15%。
报告最后指出近20多年来肿瘤死亡率的降低显示了有巨大的潜能来继续降低肿瘤的死亡。
参考文献 Siegel RL et al. CA A Cancer J Clin 2017 DOI: 10.3322/caac.21387剥夺精氨酸或有希望治疗恶性胸膜间皮瘤 (2016.1.7)
对精氨琥珀酸合成酶1（ASS1）–缺乏的恶性胸膜间皮瘤病人，若给予聚乙二醇化（peglylated）精氨酸脱亚胺酶（deiminase）（ADI-PEG-2O），可能会改善无进展生存期，甚至可能总生存期。
恶性胸膜间皮瘤的发病率在美国和欧洲都 在升高，此病的平均生存期从诊断开始，小于一年。治疗的方法很有限。这是第一次报道，外源性的精氨酸是某些恶性胸膜间皮瘤生存必不可少的，这些肿瘤缺失了尿素循环和生物合成精氨酸的ASS1。
这一个随机分布的2期临床试验（ADAM），共有68位病人参加，平均年龄为66岁（范围48-83 ），女性为19％。病人随机地分为支持组（24人）或治疗组（每周肌肉内注射ADI-PEG-2O 36.8毫克/平方米) 。治疗组的治疗持续到6个月，病人可继续进行治疗直到疾病出展，或毒性太大而无法接受，或自願退出。在支持组的病人不允许交叉到ADI-PEG-2O一组。但从未接受过化疗的病人，可在疾病进展后开始化疗。该试验的主要终了目标是无进展生存期，中位随访期为38个月。19位治疗组的病人（44％）接受了至少2周期（8次）注射；10位病人（23％）接受了至少6周（24次）治疗。无部分或完全响应。4个月的疾病稳定性作为最佳响应，它分别为23人（治疗组）和2人（支持组）。中位生存期为3.2 个月（治疗组）（范围1.8-5.5 ），和2个月（范围1.8-3.6）（风险比率= 0.56; 95% 置信区间=. 0.33-0.96）。治疗组内有10位病人在2年后仍存活，相对于支持组内的3位病人。研究者使用生存期计算来测算总生存期。中位生存期为15. 7个月（治疗组）相对于12.1 个月（95％置信区间=-1-8.1）。
常见的副作用为中性粒细胞减少，胃肠道症状，疲倦和注射部位反应。
有人对该临床试验的设计提出的问题是，对一个将无进展生存期作为主要终了目标的试验来说，支持组没有接受安慰剂。这对于支持组观察症状的患者和医生来说，比正在接受治疗的病人更容易开始化疗。
参考文献 Szlosarek PW et al JAMO Oncol2016;10.1001/jamaoncol.2016.3049.
晚期癌症病人接受PD-L1免疫抑制剂时的（间质性）肺炎发病率 (2017.1.1)
PD-L1免疫抑制剂可以引起一系列的副作用，影响许多不同的器官。但与它相关的（间质性）肺炎（以下简称肺炎）是一个不常见的副作用，然而，这个副作用常常会十分严重且可能致命。这篇文章报告了在使用PD-L1免疫抑制剂而引起肺炎的发病率，以及和肿瘤类型及其它治疗的相关性。
这是一项荟萃分析，包括了20个黑色素瘤，5个肺癌和3个肾癌的临床试验，一共有4496位病人。总的肺炎发病率为2.7%（95% 置信区间=1.9%-3.6%）; 3级或以上的肺炎的发病率为0.8%（95% 置信区间=.0.4%-1.2%）。肺炎的发病率在非小细胞肺癌中更高（相比于黑色素瘤），为4.1%相比于1.6% （p =.002）; 3级或以上的肺炎为1.8%相对于0.2% （ P < .001) ）。在肾脏肿瘤中，肺炎的发病率也比黑色素瘤高，总的发病率为4.1%相比于1.6%。肺炎都多见于联合治疗相比于单剂治疗。总的肺炎的发生率在联合治疗中为6.6%相比于1.6%（p <.001）; 3级或以上的肺炎则为1.6%相比于0.2%（p = .001）。有4个病人由于肺炎而死亡，他们都见于接受化疗和PD-L1免疫抑制剂联合治疗的非小细胞肺癌病人。
结论是，由于使用免疫抑制剂而发生的肺炎，更多见于肺癌和肾癌病人，而且更常见于联合治疗。这个报告将有助于临床工作者对这个副作用更有警觉性。
参考文献 Nishino M et al. JAMA Onc 2016; 2: 1607-1616.