是指肿瘤有远处转移，一般不能根治，但目前有许多药物和治疗手段，长期生存不是没有可能。在第一次发现远处转移时，要侭可能活检。除了确定是乳腺癌的转移外，还需要检验雌孕激素和HER-2受体，因为因为转移灶的表型可能与原发肿瘤不同, 其结果与治疗的选择有关。
如果仅有骨转移，而且肿瘤的雌激素或孕激素受体为阳性，首选的应是内分泌治疗，再加上双膦酸盐（bisphophonate），象帕米膦酸二钠（博宁）, 唑来膦酸（择泰）或狄诺塞麦 (denosumab)。
如果必须使用化疗，一般多使用单個化疗药物，而避免同时用2或3個药物（除了CMF，即环磷酰胺，甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶）。同时使用2-3個化疗药并不比顺序使用会更延长生存，而且付作用会更大。
第一线或第二线CDK4/6 抑制剂治疗 HR+/HER2- 晚期乳腺癌 (8/12/2023)
First- vs second-line CDK4/6 inhibitor in advanced ER+/HER2- breast cancer
方法： 这是一项III 期试验(SONIA, NCT03425838), 荷兰 74 家医院纳入了既往未接受晚期乳腺癌治疗的 HR+/HER2-, 疾病可测量或可评估绝经前和绝经后妇女 (N=1050)。患者以 1:1 的比例随机分配接受方案A（第一线治疗采用非甾体芳香酶抑制剂 + CDK4/6抑制剂，病情进展后采用氟维司群或方案 B（一线治疗采用非甾体芳香酶抑制剂，病情进展后采用氟维司群 + CDK4/6 抑制剂)。在可用的 CDK4/6抑制剂（abemaciclib, Palbociclib, ribociclib）之一之间进行选择是一个分层因素，由治疗医生自行决定。 主要终点是从随机分组到第二个客观疾病进展（由当地研究人员评估）或死亡。 次要终点包括总生存期, 安全性, 生活质量和成本效益。
结果：中位随访 37.3 个月后，方案 A 的中位死亡的时间为 31.0 个月，而方案 B 为 26.8 个月（风险比 0.87；95% 置信区间，0.74 至 1.03；P =0.10）。 治疗效果在预先定义的亚组水平上是一致的。 安全性是内分泌治疗 + CDK4/6抑制剂的特征。 方案 A 中 CDK4/6抑制剂的中位时间为 24.64 个月，方案B 中为 8.08 个月。 方案 A 的 3 级以上不良事件数为 2782 例, 方案 B 为 1620 例。
结论：与二线使用相比，一线使用 CDK4/6抑制剂 + 内分泌治疗HR+,HER2- 晚期乳腺癌并未提供统计学上显著的, 也没有临床意义的无进展生存期益处。 在一线使用会使 CDK4/6抑制剂的治疗时间延长 16.56 个月 ，并增加毒性和成本。 因此，二线使用可能是大多数患者的首选。
Methods: This is a phase III trial (SONIA, NCT03425838), involving 74 hospitals in the Netherlands enrolling HR+/HER2- women with measurable or evaluable disease in premenopausal or postmenopausal advanced breast cancer patients (N=1050 ). Patients were randomly assigned in a 1:1 ratio to receive plan A (first-line treatment with non-steroidal aromatase inhibitor + CDK4/6 inhibitor; fulvestrant after disease progression or plan B (first-line treatment with non-steroidal aromatase inhibitor; fulvestrant + CDK4/6 inhibitor after disease progression). Choosing between one of the available CDK4/6 inhibitors (abemaciclib, palbociclib, ribociclib) is a stratification factor, determined by treatment physicians’ discretion. Primary endpoint was time from randomization to second objective disease progression (assessed by local investigators) or death. Secondary endpoints included overall survival, safety, quality of life, and cost-effectiveness.
Results: After a median follow-up of 37.3 months, the median time to death was 31.0 months for regimen A and 26.8 months for regimen B (hazard ratio, 0.87; 95% confidence interval, 0.74 to 1.03; P = 0.10). Treatment effects were consistent across pre-defined subgroup levels. Safety is characteristic of endocrine therapy + CDK4/6 inhibitors. The median duration of CDK4/6 inhibitors was 24.64 months in regimen A and 8.08 months in regimen B. The number of grade 3 or higher adverse events was 2,782 cases in regimen A and 1,620 cases in regimen B.
Conclusions: First-line use of CDK4/6 inhibitors + endocrine therapy in HR+, HER2- advanced breast cancer did not provide a statistically significant, nor clinically meaningful, benefit in progression-free survival compared with second-line use. Use in the first line prolongs the duration of treatment with CDK4/6 inhibitors by 16.56 months and increases toxicity and cost. Therefore, second-line use may be the first choice for most patients.
参考文献 Reference
Sonke GS et al. J Clin Onc 2023; 41: 17_suppl LBA1000
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Elacestrant（口服选择性雌激素受体降解剂）治疗雌激素受体阳性, HER2 阴性晚期乳腺癌 (10/9/2022)
Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader)in ER-positive, HER2-negative advanced breast cancer
这是一项开放标签, 随机III 期临床试验（EMERALD）,招募了 ER 阳性/HER2 阴性晚期乳腺癌患者，这些患者接受了 1-2 线内分泌治疗（包括细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 抑制剂），以及≤1 次化疗, 患者被随机分配接受每日一次口服 400 mg 的 elacestrant 或标准护理内分泌单药治疗。主要终点是通过盲法独立中央审查对所有患者和可检测到 ESR1 突变的患者进行的无进展生存期。
结果: 患者被随机分配到 elacestrant (n = 239) 或标准护理 (n = 238)。 有47.8% 的患者检测到 ESR1 突变，43.4% 的患者既往接受过两次内分泌治疗。所有患者（风险比 = 0.70；95% CI，0.55 至 0.88；P = 0.002）和 ESR1 突变患者（风险比 = 0.55；95% CI，0.39 至 0.77；P = .0005）均延长了无进展生存期。
接受 elacestrant 的 7.2% 和接受标准护理 的 3.1% 发生与治疗相关的 3/4 级不良事件。接受 elacestrant 的 2.5% 和接受 标准护理的 0.9% 发生3/4级的恶心。导致治疗中止的治疗相关不良事件在 elacestrant 组中为 3.4%，而在标准护理组中为 0.9%。
结论 Elacestrant 是第一个口服选择性 ER 降解剂，在针对 ER 阳性/HER2 阴性晚期乳腺癌患者的 III 期试验中，在总体人群和 ESR1 突变患者中与标准护理相比具有显著的无进展生存期改善，且安全性可控。
This is an open-label, randomized phase III clinical trial (EMERALD) enrolling patients with ER-positive/HER2-negative advanced breast cancer who had received 1-2 lines of endocrine therapy (including cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor), and ≤ 1 chemotherapy. Patients were randomly assigned to receive 400 mg of elacestrant orally once daily or standard-of-care endocrine monotherapy. The primary endpoint was progression-free survival in all patients and in those with detectable ESR1 mutations by blinded independent central review.
Results: Patients were randomly assigned to elacestrant (n = 239) or standard of care (n = 238). ESR1 mutations were detected in 47.8% of patients, and 43.4% had received two prior endocrine therapies. Progression-free survival was prolonged in all patients (hazard ratio = 0.70; 95% CI, 0.55 to 0.88; P = 0.002) and in patients with ESR1 mutations (hazard ratio = 0.55; 95% CI, 0.39 to 0.77; P = .0005).
Treatment-related grade 3/4 adverse events occurred in 7.2% receiving elacestrant and 3.1% receiving standard of care. Grade 3/4 nausea occurred in 2.5% receiving elacestrant and 0.9% receiving standard care. Treatment-related adverse events leading to treatment discontinuation were 3.4% in the elacestrant group and 0.9% in the standard-of-care group.
Conclusions: Elacestrant, the first oral selective ER degrader in a phase III trial in patients with ER-positive/HER2-negative advanced breast cancer, improved progression-free survival compared to standard of care in the general population and in patients with ESR1 mutations, and the safety is controllable.
参考文献 Reference Francois-Clement B et a. J Clin Onc 2022; 40: 3246雄激素受体拮抗剂Enzalutamide 用于晚期三阴性乳腺癌 (2015.8.16)
大约有30％的三阴性乳腺癌为雄激素受体阳性。在2015年的ASCO年会上，有一個2期临床试验报道，共有118位三阴性的乳腺癌病人參加。主要的目标是临床受益率（完全或部分响应率，疾病稳定率）可以维持至少16個星期。参加者的原来的肿瘤标本至少有10％的雄激素受体。有75位病人可以评价，16星期的临床受益率为35％（包括8％的完全或部分响应率）；〉＝24星期的受益率为29％。中位无进展生存期为14.7星期。 另外，有一组病人称为意图治疗者（Intent-to-treat, III），她们的雄激素受体可以是阳性或阴性，她们至少服用过一次Enzalutamide。在这组病人中，16星期受益率为25％（包括6％的完全或部分响应率）。24星期受益率为20％。中位无进展生存期为12.6星期。 后来对lTT一组的病人进行了基因测定，用此法测定为雄激素受体阳性的病人，16和24小时受益率分别为39％和36％；而阴性者则为11％和6％。雄激素受体阳性者的中位无进展生存期为16.1星期，而阴性者仅为8.1星期。 总体来说，在lTT一组中，雄激素受体阳性者，若Enzalutamide是第一线或第二线治疗中位无进展生存期为40.4星期（尚未达到），而阴性者则为8.9星期。
参考文献 ASCO June 2015骨转移的治疗(2016.4.9)
一旦确诊骨转移后，除了治疗乳腺肿瘤本身外，还应开始对骨转移灶的治疗。目的是减少疼痛和骨折的机会。常用的药物为
1）唑来膦酸（择泰）（zoledronic acid，zometa），4毫克，每四周一次静脉注射，需定期测量血清钙和肾功能。许多人在第一次注射后的当晩会有肌肉骨骼痠痛，甚或发冷。减少症状的主要方法是在结束注射后喝大量的水，对症治疗为泰诺（tylenol）。这些症状在第二次开始后多不再出现。其他副作用包括血钙降低，肾功能损害，或颌骨坏死（3％左右），后两者见于常期使用者。在需要做牙齿手术时，应让牙科医生知道你在用这个药。
根据一个3期临床试验的报道，
2）Denosumab （狄诺塞麦）（商品名Xgeva），是一种抗体。Xgeva的剂量为120毫克／次，每4周一次皮下注射。副作用与唑来膦酸相似（除去肾功能损害）。它还有一种不同的副作用：可能会引起股骨骨折（不一定先有外伤）。狄诺塞麦还有另一个商品名，保骼丽（Prolia），作为治疗妇女骨质疏松，剂量为60毫克/次，每6个月一次皮下注射。
病例讨论
52岁装修工，月经两年前已结束。在她45岁时，曾患左侧乳腺癌，行左乳腺切除和淋巴结清扫。肿瘤是T2N0（2.5公分）中度分化浸润性导管癌，䧳激素和孕激素受体均为阳性，HER-2受体阴性。手术后用了六次化疗。她然后服了三个月的他莫昔芬（Tamoxifen），因为付作用太大而停服了。她毎年去肿瘤科医生随访，于二年前停止。今年初咳嗽时觉得右胸部肋骨会疼痛，近两月来疼痛加重，有时呼吸也会痛。家庭医生给拍了X光，发现右前第10肋骨有骨质缺损，肺野无阴影。
问：接下来应该怎么办？
答：做一亇PET扫描，同时测肝功能，血白分和血清钙。
问；PET扫描发现右前第10肋骨，第10，11胸椎，第一腰椎和左侧骨盆都有异常摄入信号，提示骨转移。血清碱性磷酸酶为正常值的两倍。血红蛋白和血清钙离子均正常。PET未发现有其他内脏转移。下一步做什么？
答：脊柱和骨盆X光摄片，胸腹及盆腔CT扫描，再测癌胚抗原CA15-3和CEA。
问：CA15-3为正常上限的两倍，CEA在正常范围内。X光摄片发现第10，11胸椎，第一腰椎和左侧骨盆均有骨质缺损，左侧骨盆的缺损为3公分，但无骨折或移位。下面如何做？
答：请有关医生（放射科手术医生，intervention radioIogist）会诊，看骨盆的转移灶是否可以取活检。
问：她结果做了活检。病理与7年前的乳腺癌病理做了比较，证实是原来肿瘤的转移。䧳激素受体60%阳性，孕激素受体20%阳性，HER-2受体为阴性。NGS（下一代测序）未发现靶向突变或遗传性突变，PD-L1呈阴性。下面怎么治疗？
答：开始来曲唑（Letrozole），同时开始帕米膦酸二钠（博宁）或唑来膦酸（择泰）注射，每四周一次。适当服用止痛片。，要是右肋疼痛不减轻，可考虑对右第10肋的转移灶进行局部放疗。由于停用他莫昔芬到出现骨痛症状的间隔时间较长，可考虑先不使用CDK4/6抑制剂。
问：服用来曲唑后两周，疼痛减轻，四周后完全消失。两個月后，碱性磷酸酶和肿瘤抗原完全正常。以后怎么做？
答：继续同样治疗。随访肿瘤抗原，血常规，肝肾功能和血常规。
问：要是病人感觉良好，血的报告都正常，是否可以停药？
答：否。
问：18個月以后，肿瘤抗原又开始升高，超过正常髙限的3倍，但病人无症状，自我感觉良好。应该如何？
答：骨扫描和胸腹盆腔CT或 PET 扫描。
问：扫描显示在T3，T4，T5和L2，L3有新的转移灶，双侧肺野都有转移灶，最大的在右上肺，为1.5公分。治疗上应有什么改变？
答：请有关医生会诊，看肺的转移灶是否可以取活检。如果䧳激素/孕激素受体仍然阳性，HER-2受体为阴性。NGS 未发现靶向突变，PD-L1呈阴性, 停止来曲唑，改用氟维司群 (Fulvestrant）每月肌肉注射一次，加上 CDK4/6 抑制剂，继续每三个月帕米膦酸二钠（博宁）或唑来膦酸（择泰）注射。