CAR-T治疗骨髓瘤的新药 (2017.12.18)
在最近的ASH大会上，两个制药公司（Bluebird和Celgene）报告了他们嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗的结果（1期试验CRB-401） 。这个药名为bb2121，针对表达B淋巴细胞成熟抗原（BCMA）的肿瘤细胞。共有21位骨髓瘤患者参加，中位年龄为58岁，他们曾接受过中位为7线（3-14）的药物治疗，他们全部都先前接受过自体干细胞移植，67％有高风险的细胞遗传变化。在18位接受了一次大剂量的bb2121病人中，除了一人以外，17人都有响应。在治疗开始9个月以后，56％接受bb2121的病人仍然处于完全缓解，这比在5月份ASCO大会上报道的百分比（27%）还高一倍，提示对治疗的响应随时间而积累。
对bb2121的副作用多可耐受。CAR-T治疗中最严重的副作用包括淋巴因子释放综合症和神经毒性。该试验中，淋巴因子释放综合症见于14人，绝大多数为1/2级，只有2人为3级或以上。神经毒性见于5位病人，仅为1/2级。
在中国进行的一个CAR-T治疗顽固性骨髓瘤（LCAR-B38M）的报道中，19位病人的响应率达到百分之百，18/19（95％）的病人在随访的6个月中，达到完全或接近完全缓解。14位（74％）病人出现淋巴因子释放综合症，除了2位为3/4级外，其余圴为1/2级。
该试验现正扩大，同时还进行2期试验，称为KAarMMa，将会接受80位过去治疗过的病人。另外，第二代的抗BCMA的CAR-T称为bb21217已开始初步的测试。
这为难治的骨髓瘤患者提供了新的十分有希望的治疗工具。
参考文献 Berdeja JG et al ASH Meeting 2017; Session 652 Myeloma oral presentation Fan F et al. J Clin Onc 2017; 35 (18_suppl) : LBA3001
难治性骨髓瘤病人接受嵌合抗原受体(CAR)-T细胞治疗取得高响应率 (2017.3.12)
这是一个1期开放性剂量递增试验（NCT02658929），病人都为多重治疗者。正在进行的CRB-401临床试验，病人平均曾接受过6种治疗，所有的患者都接受过自身干细胞疗法。64％接受过daratumumab，100%接受过来那度胺（lenolidomide），82％接受过carfilzomib，82％接受过pomolidomide，100％接受过硼替佐米（bortezomib）。中位年龄为58岁，64％为男性。在参加试验时，一半的病人有不良预后的特征，或高危染色体/细胞遗传学变化。
病人先接受白细胞去除术（leukapheresis），分离的单核细胞被送到一个中心实验室处理。病人自体的T细胞被转导（tranduced）一个慢病毒载体，后者能编码一个新的CAR (chimeric antigen receptor)，包括3部分：抗B细胞成熟抗原（B-cell maturation antigen）的单链可変片段，一个4-1 BB共剌激基序（costimulatory motif）和CD3-zeta T细胞激活域。
在接受CAR-T细胞前，病人须要接受称为淋巴细胞清除性（lymphodepletion）的条件化疗（conditioning chemotherapy），包括3天的环磷腺胺和氟达拉宾（fludarabine）。病人休息两天后接受CAR T细胞的输入。
11位参加试验的病人，分为五种递增的剂量：5.0 x 107（队列1）, 15.0 x 107（队列2）, 4.0 x 107（队列3）, 80 x 107（队列4）和120 x 107（队列5）的CAR-T阳性细胞。所有的病人都接受安全评价。最初参加的9位病人随后接受重新分期和评价疗效。该试验的主要终了目标为不良反应的发生率和异常实验结果。次要目标为完全响应率（CR），良好的部分响应（VGPR）和部分响应率（PR）。
在数据载止期（2016年11月18日）前，全部响应率（包括CR和PR）为33％（队列1）和100％（队列2和3）。在队列1内，一位病人疾病进展，一位疾病稳定，和一位部分响应。在队列2内，2位病人取得严格的完全响应，从治疗到响应的时间分别为2和4个月; 1位病人取得良好部分响应; 2位病人在治疗后一个月发现只有最小残留疾病（minimal residual disease，MRD）。在队列3内，所有的3位病人都取得了部分响应。在2周以后的骨髓穿刺中，所有参加队列2和3的病人，都未再发现有骨髓瘤细胞（他们的基线骨穿都有骨髓癌）。
就不良反应而论，没有剂量限制性毒性（DLT），也设有3级或以上的神经毒性或细胞因子（cytokine）释放综合症。最常见的轻度副作用为中性粒细胞减少（89％），白细胞减少（67％）和贫血（44％）。
在难治性骨髓瘤病人中取得这样的响应甚不容易，而且副作用很小。显然，还须有2期临床试验来评价和证实治疗效果。
参考文献 Berdeja J Lin et al 2016 EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics Abstr 14LBA