抗体-药物共轭物（conjugate）用于小细胞肺癌 (2015.12.25)
该临床试验在2015年的欧洲肿瘤年会上报导，所用的药物称为Rovalpituzumab tesirine，它是由一個抗类delta蛋白质3(DLL3）抗体和pyrrolobenzo-diazepine 二聚体毒素组成。DLL3在部分小细胞肺癌病人的肿瘤组织里有过表达（overexpression），但并不发生在正常组织里。这是至今所发现的第一個和药效有关的小细胞肺癌的生物标记。
这個临床1期试验共有73位病人参加，所有病人都接受过治疗，其中47％接受过第一线治疗，45％的病人在第2线治疗后进展。所用的剂量以0.05-0.8毫克/公斤递升，注射间隔为每3或6個星期。剂量限制性毒性为血小板减少和/或浆膜（serosal）积液，分别发生在每3星期注射0.8和0.4毫克/公斤。所以这些剂量不再使用。而且药代动力学发现该药物的半衰期比原来估计的要长。接下来的临床试验倾向于每6周一次。
在1b的扩大试验中，剂量为每3星期一次0.2 毫克/公斤或每6星期一次0.3 毫克／公斤。而且DLL3抗体被用来测定这些病人肿瘤标本中DLL3的表达。他们中70％为高表达（H读数＞＝180）。11％为中等程度，19％为低表达。在可评价的病人中，响应率为23％，临床有效率为68％。所有的响应者均为DLL3高表达者。在DLL3高表达者中，响应率则为44％，临床有效率为78％。而且在这些病人中，不管是接受过一线或两线治疗，他们的响应率都相似。在每6周接受0.3 毫克/公斤的一组病人中，共有7位响应者，其中6位在平均随汸超过189天时仍然无进展。这一组的中位总生存期为236天，在第2期临床试验中将推荐每6星期一次0.3 毫克/公斤。
该药的一個独特的副作用为浆膜（胸腔，腹腔和心包）积液。积液包括无症状到需要抽液，有些病人的积液在抽取后又重新积累。其他副作用为皮疹和光敏感。
参考文献 2015年欧洲肿瘤年会
长期低剂量放射性辐照增加粒性白血病死亡率 (2015.12.19)
这是根据国际放射性工作人员研究（International Nuclear Workers Study，INWORKS）的分析结果。这项研究包括了308,297位监察放射性工作者，他们在美国，法国或英国的原子能机构里工作过至少一年。研究者随访了超过8百万人次/年，平均随访27年，并查证他们的死亡原因是由于白血病，淋巴瘤和多发性骨髓瘤。他们发现这些放射性工作人员的每年平均受到放射的剂量为1.1 mGy （SD 2.6），平均积累剂量为16 mGy。531位死于白血病。研究者并未发现（发生率）有特别增高的风险（excess relative risk ，ERR）。然而，当研究者把ERR分析用于死亡率时，他们发现慢性粒细胞性白血病（慢粒）的死亡率与受到的放射剂量有关（ERR=10.45/Gy，90％ 置信区间4.48-19.65）。53％死于白血病者（除去慢性淋巴白血病）的放射剂量小于5 mGy（ERR＝2.96/Gy，置信区间1.17-5.21 ，迟后两年）。
参考文献 Lancet Hematol 2015; 2:e276.
受照于放射性会导致或促成白血病，最信服的数据来自日本原子弹爆炸后的生存者。从这些数据以及其他方面的材料，科学家能够决定受照的放射剂量和白血病的风险，若剂量大于100-200 milliSieverts （mSv）*，这两者的关系呈线性或l线性二次（linear quadratic）。问题是以上数据是否适用于常期低剂量受照者，或适用于其他种族。显然，INWORKS的报告提示了受照放射剂量与白血病，尤其是慢粒的死亡率有线性关系（即受照剂量越大，死亡率越高－本栏作者注），而不是阈值关系（即超过一定的阈值剂量，即便再增加剂量，死亡率并不随着增加）。临床上有意义的是，一個PET/CT的辐照剂量为20-30 mS，接受了6次PET/CT就相当于原子弹生存者平均的辐照剂量。所以，除了诊断或为了决定治疗方案外，应该慎用，尤其是正常人或无症状者。
*1 mSv的定义（美国）为接受相当于1 mGy的辐射剂量。
参考文献 HemOnc Today Sept 2015
Nivolumab延长晚期肾癌生存期 (2015.12.12)
根据3期临床试验（CheckMTe025）的中期数据分析，Nivolumab比起依维莫司(everolimus, Afinitor）来，减少27％的机会死于肾癌。这是在维也纳的2015年欧洲癌症大会上的报道。这是第一個临床试验，发现在其他治疗失败后，免疫治疗可以延长晚期肾癌病人的生命。这项试验由24個国家的821位病人参加，都患有透明细胞肾癌，其中72％接受过抗血管生长的药物。一组病人接受3毫克/公斤 Nivolumab，每2周一次静脉用药；另一组口服10毫克/天依维莫司。随访至少14個月。在教据截止期（2015年7月），接受Nivolumab的一组，17％的病人仍继续治疗，45％的病人已死亡；服用依维莫司的一组，7％的病人仍在服用，但有54％的病人已死亡。Nivolumab 与依维莫司相比，响应率为25％相比于5％，死于nivolumab的风险（hazard ratio）与依维莫司相比为0.73 （P＝.002），中位生存期为25個月相比于19.6個月。无论肿瘤是否表达PD-1或PD-L1，并不影响nivolumab的治疗效果。由于nivolumab的生存利益，这项临床试验已在数据分析后被中止。Nivolumab的副作用为疲劳（33％），噁心（14％），搔痒（14％）。依维莫司的副作用为疲劳（34％），口腔溃疡（29％）和贫血（24％）。
参考文献 New Engl J Med 2015; 373: 1803.
测试血小板來诊断肿瘤 (2015.12.4)
有报导从测试283位人群的血小板中，能区分55個健康者和228位肿瘤病人。这些病人患有局限或转移性肿瘤，或是未经治疗，或正在接受治疗，准确性为96％。从所发现的6种肿瘤中，71％的原发肿瘤部位能正确地定位。另外，一些重要的基因畸变或扩增，如乳腺癌的HER-2，肺癌的KRAS，EGFR等也能准确地发现。
这個方法主要是利用所谓的＂肿瘤-引导的血小板”（tumor-educated platelet）。近来发现血小板在机体对肿瘤的局部和全身反应中起的重要作用。肿瘤细胞通过转移肿瘤有关分子到血小板（肿瘤引导）而作用。外来刺激，如血小板表面受体的激活，脂多糖介导的血小板的活化，会导致循环血小板的前信息核糖核酸（pre-mRNA）的拼接；血小板也会对肿瘤细胞发出的信息，肿瘤的微环境，免疫细胞等，产生特定的拼接，而能接受游离循环的mRNA，而产生所谓的肿瘤-引导的血小板。
参考文献 Cancer Cells. 2015; 28:666.新的非小细胞肺癌TNM分期（第8版）(2015.11.28)
国际肺癌研究协会（IASLC）综合了许多国家的94,708個病人的资料，主要是从预后出发，对肺癌的TNM分期进行了修改。
IA期：分为IA1， IA2.，IA3。他们相对于T1a， T1b，T1c, 肿瘤的直径分别为不大于1，2，3公分。显然，肿瘤的大小与预后密切有关。
IB期：肿瘤不大于4公分（T2a）。老的分类包括3-5公分。
IIA期：肿瘤不大于5公分（T2b）。 以上的分期淋巴结都为阴性。
IIB期：肿瘤大于5公分但小于7公分（T3）但淋巴结阴性；或肿瘤小于5公分但有淋巴结转移（N1*）。
IIIA期：肿瘤大于7公分（T4）但淋巴结阴性；肿瘤侵犯横膈，纵膈，心脏，大血管，气管，隆突，食道，或脊椎。也包括T3-T4N1和T1a-T2bN2的肿瘤。
IIIB期：T3-4N2和T1a-T2bN3肿瘤。 IIIC期：T3-T4N3肿瘤。这是一個新的分期。
IVA期：任何T，任何N，但有胸膜转移，恶性胸腔或心包积液，或转移至对侧肺（M1a）；或有转移到肺外组织的单個转移灶（M1b）。后者是新的分期，因为若脑内有单個转移灶可以以Gamma knife 治疗，单個肾上腺转移灶可以切除等。 IVB期：肿瘤在一個以上的脏器有一個以上的转移灶。
*淋巴结（N）分期并无改变。
参考文献 Oncology Times. Vol 37, issue 20, 6-8.
抗氧化剂促进动物肿瘤转移 (2015.11.21)
许多人每天服用抗氧化剂，相信它能保护身体。在1994年和2011年发表的临床试验，已发现，服用维生素A衍生物或维生素E分别增加抽烟者的肺癌（18-28％）或50岁以上男性的前列腺癌（17％）。最近在小鼠模型中，发现喂以抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）会使黑色素瘤转移增加。这些为重组基因的小鼠，易在后天发生黑色素瘤，而已知黑色素瘤对自由基（free radicals）敏感。一组小鼠喂以NAC, 其每公斤体重的摄入量与人们典型的每天摄入量相近。虽然喂以或不喂以NAC的两组小鼠在肿瘤发生率上并无差异，但服用NAC小鼠的淋巴结转移要高出两倍。研究者还发现喂以NAC小鼠的肿瘤转移细胞中的谷胱甘肽（一种抗氧化剂）也比不喂NAC的小鼠要高；另外，前者的谷胱甘肽与二硫化谷胱甘肽（为谷胱甘肽中和自由基后的产物）之比也升高。这個研究提示当喂以额外或多余的抗氧化剂时，肿瘤细胞可以将它貯藏起来，当需要时用于抵挡不利的生存环境。 该实验在人黑色素瘤细胞株中也有相似结果。当NAC或维生素E加到培养的黑色素瘤细胞株中，这些细胞的移动能力增加并且侵入就近的膜。
参考文献 Science Trans Med 2015, 7: 308.
2015NCCN指引对阿瓦斯汀和ramucirumab用于第4期肺癌的更新 (2015.11.15) (此文也载于非小细胞肺癌一章）
关于阿瓦斯汀（Avastin）： 阿瓦斯汀可与卡铂和泰素一起用于ECOG功能状态（见＂术语与缩写＂），为0和1的病人。剂量为15毫克／公斤，每三星期一次。 阿瓦斯汀不应用于鳞癌，咯血明显者，脏器功能失调者，或ECOG功能状态＞1。 此次更新的指引注意到并无证据支持阿瓦斯汀与卡铂和力比泰一起使用。
关于ramucirumab： FDA于2014年12月批准了它与泰索帝一起用于铂类失败后的非小细胞肺癌。 但是抗血管内皮生长因子（阿瓦斯汀和ramucirumab）用于第二线的地位尚不清楚。 对EGFR或ALK突变者，第二线的药物应先根据FDA批准的药物治疗，而将 Ramucirumab 用于其后。
参考文献 Am Soc Clin Onc Clin Practise Guideline Aug. 31. 2015
重新考虑如何治疗乳腺原位癌 (2015.10.30)
有一篇文章*报道了10万個乳腺原位癌20年的随访。死于乳腺癌的机率小于1％，而因其他原因死亡的机率为5％。用卡普兰-迈耶方法计算，患乳腺原位癌的病人，20年乳腺癌特异性死亡率为3.3％，与一般妇女死于乳腺癌的机率并无甚差异。 显然，以上报导与结腸和宫颈癌普查不同，将结腸息肉或宫颈的上皮内肿瘤组织切除后，两個肿瘤的发病率都降低。 这個报道使人们重新考虑如何治疗乳腺原位癌。原来对乳腺X线普查是希望能早期诊断侵犯性乳腺癌以能早期治疗和延长生存。乳腺原位癌约佔乳腺X线普查所发现的乳腺癌的20％-25％。每年（在美国）切除50,000 到60,000個乳腺原位癌显然没能降低死亡率。 但以上报导还发现，要是乳腺原位癌是在35或40岁以前诊断（约佔5％），部分病人的乳腺癌特异性死亡率确实升高。这些病人往往有临床症状，如肿块或乳头出血，因为在40岁以前是不做乳腺X线普查。这些病人与以上谈到的绝大部分的乳腺原位癌是不同的。 这個报道带来了新的问题：什么样的乳腺原位癌需要活检，什么情况可以随访，手术切除后是否需要放疗，是否要考虑不手术而只给他莫西芬或芳香化酶抑制剂，以及对40岁以前诊断的乳腺原位癌，目前的治疗是否足够等。
参考文献 *JAMA Onc 2015; 1:888-896. Breast Cancer Res Treat 2011; 129: 165-173.
Nivolumab对晚期肝癌可能有疗效 (2015.10.24)
这是一個第一期临床试验的中期分析。共有47位病人参加，他们的Child-Pugh积分为5或6，ECOG状态为0或1。他们都接受过其他治疗，68％的病人曾服用过Sorafenib。这些病人分为三组：一组（12人）患有丙肝，另一组（11人）患有乙肝，第三组（24人）无肝炎史。之所以分为三组是因为Nilvolumab是一個抗PD－1抗体，作用在T淋巴细胞上，对免疫系统的作用尚不完全清楚。所以剂量的增加速率，在每一组都不相同。剂量在两年内从0.1毫克/公斤增加到10毫克/公斤，该试验的主要目的是安全性，次要目的是药物的抗肿瘤活性。 病人对该药耐受良好，并未发现会引起乙肝再激活（flare）或病毒复制增加。大约19％的病人有3或4级副作用，其中最常见的为血清酶升高，包括AST（11％），ALT（9％）和脂酶（9％）。该试验并未发现有最大耐受剂量。 对42位可评价的病人中，21個患有肝炎，21位未曾有过肝炎。8位病人肿瘤缩小超过30％，这相当于19％的响应率（Sorafenib的响应率为2－3％）。有两位病人（未曾患过肝炎）取得完全响应（肿瘤消失），他们的响应己超过12個月，而且（到报告结果时）还继续有效。有6位病人（5位患有肝炎）取得部分响应。在6位取得疗效的病人中，到报告结果时，最长疗效者已超过17個月。62％的病人已取得一年生存率（sorafenib的一年生存率一般在30％左右）。 这是一個临床1期试验，其结果还有待证实，但初步的报告十分有希望。
参考文献 2015年ASCO，Abstract LBA101抗体－药物结合体治疗三阴性乳腺癌 (2015.10.18)
正在进行的3期临床试验（METRIC）有两组病人，一组接受glembatumumab vedotin（GV）对照组接受capecitabine（卡培他滨）。大约15－20％的乳腺癌病人和40％的三阴性患者过表达糖蛋白NMB（gpNMB）。在乳腺癌，小细胞肺癌和胶质母细胞瘤病人中，过表达与降低生存率有关。GV由单克隆抗体（与gpNMB结合）和细胞毒性药物（monomethyl auristatin E）组成。 已经完成的一個临床2期试验（EMERGE）用GV治疗124位晚期乳腺癌病人，几乎所有的病人都有转移，而且接受过平均6种昔往治疗。主要的观察目标是响应率。两组相比，总的响应率并无差异。然而，对亚组（subgroup）的分析发现，具有高表达gnNMB者，对GV的响应率为30％，而对卡培他滨的响应率为9％。在过表达gpNMB的亚组中，接受GV者，65％的病人疾病稳定或改善，而对照组仅有27％。这种差别在三阴性患者中更明显（90％）与对照组相比（17％）。中位无进展生存期为2.8個月（gpNMB过表达）和1.5個月（对照组）。这個区别在三阴性患者中（3.5個月）和对照组相比（1.5個月），有显著性差异（p＝.0017）。接受GV的病人，中位生存期为10個月（gpNNB过表达者和三阴性者）或5.7個月（对照组gpNMB:过表达者）或5.1個月〈对照组三阴性者）。 最常见的副作用为皮疹，白细胞减少，疲倦，胃腸道反应和脱发。
其他有兴趣的肿瘤包括黑色素瘤（己有临床试验在进行），肺鳞癌，骨肉瘤，虹膜黑色素瘤，儿童肉瘤，胰腺癌和头颈部肿瘤，因为他们都有gpNMB高表达。
参考文献 J Clin Onc 2015; 33: 1609-1619.
软组织肉瘤：eribulin延长生存期 (2015.10.10)
根据2015年ASCO会上的报道，eribulin比起达咔巴嗪（dacarbazine) 治疗软组织肉瘤，能延长生存期。这是一個3期临床试验，有452位晚期软组织肉瘤病人参加。他们的肿瘤病理上都为中等或高级别，而且都曽接受过2线不同的化疗。228位病人分在eribulin 一组，剂量为1.4毫克/平方米，第1和第8天；另一组有224個病人，接受达咔巴嗪，剂量为850，1000或1200毫克/平方米，两组治疗周期均为每3周一次。中位生存期为13.5個月（eribulin）和11.5個月（达咔巴嗪）。这是第一次在一個3期临床试验中，有药物比起一個已知有效的药物更能延长生存。
参考文献 J Clin Oncol 2015; 33 （suppl；abstract LBA10502）
Olaparib用于特异性的前列腺癌 (2015.10.3)
Olaparib （Lynparza ）用于有特定生物标记的前列腺癌病人中可达到87.5％的总响应率（overall response rate）。这是一個临床2期试验，来自7個英国中心的55位病人参加。所有的病人都接受过泰素帝治疗，96％的病人接受过阿比特龙（Aberaterone），58％的病人曾经用过cabazitaxel。剂量为400毫克，日服两次。在可以评价的49位病人中，16位病人（32.7％）该药有疗效，表现为造影检查上肿瘤的缩小，或PSA降低大于50％。这些病人在试验开始前都做过活检，Olaparib对所有BRCA2突变的病人都有效。同样，ATM缺陷者也提示对该药敏感。那些没有DNA修补缺陷的病人则无疗效。 最常见的副作用为贫血（20％），疲倦（12％）。有26％的病人需要减量。 FDA已在2014年12月批准Olaparib用于BRCA阳性的晚期卵巢癌。对前列腺癌病人来说，今后的方向是研究在有BRCA突变的病人中，Olaparib对这一信号途径有效。
参考文献 AACR Meeting, 2015; abstract CT332
2015年NCCN对肺鳞癌和卵巢癌的两项更新 (2015.9.26)
卵巢癌术后化疗
紫杉醇（60毫克/平方米），每周一次，在一小时内注射完毕；卡铂（AUC＝2）每周一次，在30分钟内注射完毕，一共18次。这己成为2015年NCCN对第二和第三期卵巢癌术后所建议的化疗方案（第一类推荐）。而且这個化疗方案也适用于老年患者。
Nivolumab 用于肺鳞癌
2015年NCCN 将Nivolumab列为治疗肺鳞癌的第二线药物。有可能它的作用范围还要大。 在2015年7月的New Eng J Med杂志上发表了一個3期临床试验，比较Nivolumab和泰索帝在临床晚期病人第二线的治疗。一共有272位病人参加，一组接受每两星期一次的3毫克/公斤体重的Nivolumab；另一组接受每3星期一次75毫克/平方米的泰索帝。响应率为20％（Nivolumab）和9％（泰索帝）。在12個月时，总生存率为42％（Nivolumab）和24％（泰索帝）。中位生存期为9.2個月（Nivolumab）和6個月（泰索帝）。以上差别和肿瘤是否表达PD-1无关。和治疗有关的副作用为7％（Nivolumab）和55％（泰索帝）。
参考文献 New Eng J Med 2015；373：123－135。2015.9.19
2015.9.19
Lenvatinib和Everolimus合用于转移性肾癌
目前，NCCN对不能切除或己转移的肾癌的第二线治疗所推荐的药物为Everolimus（Afinitor）。根据一個随机分布的2期临床试验，lenvatinib（Lenvima）和Everolimus合用比Everolimus更能延长无进展生存期。这個试验有153位4期肾癌病人参加，他们都曾接受过一线血管内皮生长因子受体（VEGF）的靶向治疗，最常用的是Sunitinib，其次是Pazopanib。
根据这個临床试验，两药合用的效果最显著，中位无进展生存期为14.6個月（两药合用），相比于7..5個月（Lenvatinib）和5.5個月（Everolimus），具有显著性差异（p<.001）。最高的响应率为43％（两药合用），其次为27％（Lenvatinib），和6％（Everolimus）。两药同用的中位响应持续期为13.1個月。根据临床试验截止期的数据分析，两药同用具有延长总生存期的倾向（25.5個月）相比于Lenvatinib（18.4個月），和Everolimus（17.5個月）。Lenvatinib是一個新的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），它同时抑制VEGFR-1，-2，-3，成纤维生长因子受体（FGFR）1-4，RET，KIT，和血小板源生长因子受体（PDGFR）。它是第一個同时具有以上特点的TKI。目前，Lenvatinib 己被批准用于难治性分化性（differentiated）甲状腺癌。其主要副作用为腹泻，疲倦，噁心和呕吐。 迄今为止，两药同用尚未有比以上报导更好的结果。譬如，Avastin 与Everolimus同用并不优于Everolimus；Avastin加上Sunitinib毒性太高。
参考文献 J Clin Onc 2015; 33 (suppl 4506)
2015.9.12
口服抗HER-2药物 : Neratinib
根据ExteNET临床试验，早期（1-3C期）HER-2阳性的乳房癌病人，在结束化疗和Hreceptin 1-2年的治疗后，或接受12個月的Neratinib（剂量为240毫克/天），或接受安慰剂的治疗，主要的观察目标是2年的无进展生存期。一共有1430位病人参加。离开Herceptin结束的平均时间为4.4 個月。接受Neratinib 病人的2年无疾病进展率为93.9％，接受安慰剂的则为91.6％（高危率为0.67，95％CI, 0.5-0.91）。转换成Neratinib的绝对利益为2.3％。
参考文献 J Clin Oncol 2015; 33 (supp;; abstr 508)
2015年9月5日
中子放疗有效控制肝内胆管癌症
这是一個2期临床试验，共有90位病人参加，41位为肝内胆管癌，2位为混合性胆管癌和肝癌，47位为肝癌。肿瘤平均直径为6公分，中位放疗剂量为58GyE。中位随访为13個月。把38個患有肝硬化患者除外后，中位总生存期为23個月，中位无进展生存期为10個月，2年总生存率为48％。研究者进一步分析了肝内胆管癌病人的数据，2年的局部控制率为96％，中位总生存率为21個月，无进展生存率为9個月。在临床试验期间14％的病人发现有与放疗有关的三级副作用，包括血小板减少，胆红素升高，胃溃疡，肝功能升高，和腹水。根据这個试验的结果，有一個3期临床试验正在进行（NRG GI001），一组为顺铂加吉西他滨，另一组为中子放疗。
参考文献 ASCO 2015Abstract 4020
2015年8月19日
新的口服药对难治性结腸癌仍有效
一個第3期临床试验报道了一個口服药，TAS-102，对难治性结腸肿瘤仍然有效。这個药包括两种成分：trifluridine, 一個胸苷同类物，和tipiracil hydrochloride，一個胸苷磷酸化酶抑制剂。后者防止trifluridine的迅速降解。这是一個多中心临床试验（RECOURSES），TAS-102和安慰剂以2:1的比例给800位病人。这些病人都是接受过各种治疗，包括氟尿嘧啶。总生存期为7.1個月（TAS-102）或5.3個月（安慰剂）。主要副作用为中性粒细胞减少（38％），噁心和腹泻。该药先在日本病人中发现有效，而通过多中心试验，它在美国，欧洲和澳大利亚病人中也有活性。该药已获FDA快速通道评审的资格。
参考文献 New End J Med 2015; 372:1909-1919
2015年7月26日
第二线治疗肺鳞癌：Afatinib 优于厄洛替尼
这是一個3期临床试验（LUX lung-8 trial），共有23個国家的183位肺鳞癌病人，他们的疾病（IllB和lV期）在至少4次铂类化疗后继续进展。他们或每天服用40毫克Afatinib或150毫克厄洛替尼（Erlotinib）。他们俩组（1：1）在性别，年龄，种族，抽烟史和临床分期方面都平衡。随访期为18.4個月，服用Afatinib与服用厄洛替尼相比，中位无进展生存期分别为2.6個月和1.9個月（p＝0.0427）；中位总生存期为7.9個月和6.8個月（p＝0.0077）。在疾病进展后，Afatinib服用者的46％和厄洛替尼服用者的49％，接受了一种以上的化疗，最常用的为泰索帝（24％和25％）或吉西他滨（10％和11％）。三度或三度以上的副作用在两组病人中圴为57％，其中腹泻和口腔溃疡多見于Afatinib，皮疹多见于厄洛替尼。由于严重併发症而导致停药的比例为20％（Afatinib）和17％（厄洛替尼）。可能由于服用药物而引起死亡的人数为6人（Afatinib）和5人（厄洛替尼）。对缺少有效治疗的肺鳞癌患者，Afatinib 仍可以作为一种选择。
参考文献 Lancet oncology July 20152015年6月28日
血液诊断早期胰腺癌的新方向
今年六月二十四日＂自然＂杂志上发表的MD Anderson 癌症中心的一项研究，报道了测量血液中的glypican可以发现早期胰腺癌。人们发现外切体（exosome）是一种位于细胞膜外的脂质双层包裹的小泡，含有蛋白质和核酸，它为细胞分泌，并在血液中循环。使用质谱分析法，该肿瘤中心发现了细胞表面的一种蛋白多糖，glypican-1 （GPC1）在肿瘤细胞的外切体中特别浓集。使用流色细胞分析方法，从患肿瘤的病人或小鼠的血清中可以监测和分离出含有GPC1的外切体。结果是胰腺癌患者的血清中的GPC1 外切体具有特异性和敏感度，可以区分良性胰腺疾病（如胰腺炎）和早期或晚期胰腺癌。而且，GPC1外切体的多少与肿瘤的体积，以及手术后成活有关联。病人和小鼠自发性胰腺癌的GPC1 外切体都有特异性的k-ras变异。在小鼠模型中，当核磁共振尚无法检察到胰腺上皮內肿瘤时，这种变异就己经能测到。这对早期诊断以及时手术而达到治愈胰腺癌会有帮助。
参考文献 Nature June 2015. DOI: 10.1038/nature14581
2015年6月21日
CAR T细胞用于胰腺癌治疗
CAR （嵌合抗原受体， chimeric antigen receptors）T细胞用于血液肿瘤的效果令人刮目相看，譬如，今年柳叶刀杂志上发表的用此法治疗急性淋巴细胞性白血病和非霍奇金氏淋巴瘤有70％的病人完全缓解。 是否能用于固体肿瘤还有许多障碍要克服。主要的问题是固体肿瘤往往缺乏肿瘤特异性抗原，CAR T细胞所针对的抗原往往是自身抗原，它在正常细胞上也存在，所以会造成副作用，也降低疗效。在胰腺癌的CAR T细胞研究中所使用的免疫抗原是胰腺癌组织中过表达的间皮细胞膜上的一個分子，称为mesothelin。 在今年六月份ASCO年会上，宾州大学报道了用CAR T细胞治疗胰腺癌的第I期临床试验。各位病人血液中的白细胞被抽取后，淋巴细胞在体外分离出来，并使其增殖。然后将mesothelin 的RNA和DNA（通过慢病毒，lentivirus）结合到T淋巴细胞中去，诱导特异性的CARTmeso细胞。这些细胞分成几批输回给病人。这些病人都是治疗失败者。一共有6位病人接受了治疗，他们都接受了98％的计划中的治疗。沒有剂量限制的付作用。4位病人疾病继续进展，2位疾病稳定3.7－5.3月，有一位病人的一些转移灶完全消失。有4個病人的肿瘤代謝活性在治疗中稳定或减少。副作用包括味觉障碍，腹痛和疲倦。 这仅是一個概念证明的临床研究，还要看是否能在今后的临床试验中证实。Mesothelin过表达还在卵巢癌，三阴性乳腺癌和肺癌中发现，CAR T细胞的研究正在一些好几個中心进行。
参考文献 Lancet2015 385 517－528 J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 3007)2015年6月7日
错配修复缺陷（MMR Deficient）可以预测免疫治疗效果
约翰霍浦金斯大学报导了第一次用基因标志来预测肿瘤对PD－1抑制剂的疗效。这是一個二期临床试验，分为三组：1）错配修复无缺陷 (proficient) 的第4期结腸癌病人（25人）；2）错配修复缺陷的第4期结腸癌病人（13人）；3）错配修复缺陷的其他肿瘤病人（10人）。每一個病人都接受Pembrolizumab（每两周一次10毫克/公斤）。试验的目标是客观疗效和5個月的无进展生存期。在错配修复缺陷的结腸肿瘤病人中，62％取得客观疗效，92％的病人疾病得到控制。在错配修复缺陷的其他肿瘤病人中，疗效和疾病控制分别为60％和70％。然而，在错配修复无缺陷的病人中，疗效和疾病控制分别为0％和16％。错配修复缺陷病人的中位生存期尚未达到，因为有好几位病人仍然接受治疗，并己超过12個月。错配修复无缺陷的病人的中位总生存期为7.6個月，无进展生存期为2.3個月。在10位患其他肿瘤错配修复缺陷者（包括胰腺/胆道，子宫，前列腺，胃，小腸肿瘤），一位病人完全缓解，5位病人部分缓解，一位病人疾病稳定，其余3位则疾病进展。 外显子组（exome）测序发现错配修复缺陷的肿瘤病人的体细胞突变率为1782/每個肿瘤，而错配修复无缺陷病人仅有73/肿瘤，而高体细胞突变率与无进展生存期相关。显然，这项试验有助于发现会对PD－1抑制剂有效的病人，而且，对肿瘤进展的过程也提供了研究的窗口。
参考文献 2015 ASCO年会 Abstract LBA 100, May 30, 20152015年5月17日
HER2特异性T细胞用于HER2阳性肉瘤
一個临床1/2期试验报道了将具有对HER2特异性的所谓嵌合抗原受体（chimeric antigen receptors, CARs）T细胞注入患有肉瘤的病人，发现此疗法安全有效。一共有19位病人参加，他们的肉瘤都表达HER2，为转移性，复发性且对治疗无效，其中11人接受过放疗。这些为骨肉瘤（16人），尤文肉瘤（1人），原始神经外胚层肿瘤（1人），促纤维增生性小圆细胞瘤（1人）。剂量为1×104／m2 到1×108／m2的HER2－CAR T细胞。13個病人仅接受一次注射，4位接受2次，1位接受4次，还有1位接受9次注射。对接受了大于1×106／m2 CAR T细胞的可估价的9個病人，7位在注射后6星期，体内仍然有这些细胞。有两個病人的肿瘤被取样分析，可找到特异性的CAR T细胞。对17個可估价的病人，有4位疾病稳定3－14個月；其中3位仅接受了一次治疗，并且这3位残余的肿瘤都被切除。其中一人的肿瘤90％以上都呈坏死。到报道分析之前为止，19位病人的中位总体生存期为10.3個月（5.1－29.1月）。这种疗法十分安全，病人都容易耐受（唯一的付作用是有一位病人注射后发烧，经服用退烧药就消失），并无剂量限制性毒性。这是第一個将HER2 CAR T细胞用于肿瘤病人的报道。具有HER2阳性的肿瘤，但对赫赛汀（抗HER2抗体）不敏感者，此免疫疗法提供了新的治疗方向。
参考文献 J Clin Onc 2015; 33:1688.2015年4月12日
促肌肉生长的补充物和睾丸癌有关
睾丸癌是15到39岁男性中最常见的固体肿瘤，其发病率在最近几十年来有上升的趋势，1975年的发病率为10万分之3.5，近年来为10万分之5.9。最近报道男性摄入促进肌肉生长的补充物（MBSs）患睾丸癌的机会比不摄入者高65％。此发现来自一项病例对照研究，共有356位患者（诊断于2006到2010年）和513個不患睾丸癌者，年龄为18到25岁，居住在美国的麻省和康卅。他们就以下问题作出回答：是否吸烟，喝酒，锻炼，是否有隐睾或睾丸外伤，家族病史等。他们还被问到是否使用MBSs，包括30种不同种类的MBSs粉剂或片剂。研究人员然后从MBSs的标签上研究其主要成份，诸如肌苷，蛋白质和雄激素等。研究者发现大约有百分之二十的患者曾经服用过MBSs，服用者患睾丸癌的风险增高（风险率为1.65，1.11-2.46）。风险在以下患者中更为增高：25岁以前就开始服MBSs（风险率＝2.21，1.34-3.63），使用两种或两种以上的MBSs者（风险率＝2.77，1.30－5.91），或使用期超过36個月（风险率＝2.56，1.39－4.74）。
由于MBSs和睾丸癌密切的，剂量响应的关系，它是一個可以改变的风险因素。目前尚不知MBSs标签中的什么成份导致睪丸癌，甚至也许可能是标签上没有注出的成份。最近，FDA警告人们使用一种称为Tri-Methyl Xtreme 的MBS，因为它含有一种有害的合成激素，它会造成严重肝损害。在老鼠模型中，雄激素和睾丸癌有关。
参考文献： Br. J Cancer 2015; 112-1247-1250
2015年4月12日
治疗胰腺癌的新药－TH-302
TH-302是一個前体药物，它在缺氧的情况下被活化，释放细胞毒性的芥末类药物。在一個随机的2期临床试验中，有214位病人参加，他们都为局部晚期或己转移，他们从未接受过化疗。69位病人接受了单剂吉西他滨（1000毫克/平方米），71個病人接受了同样剂量的吉西他滨加上TH-302（240毫克/平方米），74位接受吉西他滨加上320毫克/平方米的TH-302。治疗周期为每星期一次连续三周，第五周再开始下一周期。对仅接受吉西他滨者，无进展中位生存期为3.6個月；接受低剂量TH-302加吉西他滨者，为5.6個月；接受高剂量TH-302者则为6個月。总体生存率分别为6.9個月（单剂吉西他滨），8.7個月（低剂量TH-302），和9.2個月（高剂量TH-302），但这些差别并无统计学上的显著差异。病人能耐受TH-302和吉西他滨的同步治疗，约一半病人出现3级或4级骨髓抵制，2％的病人有皮肤或粘膜的付作用。一個全球性的3期临床试验（MAESTRO试验）正在进行。 固体肿瘤中心的缺氧是普遍的现象，利用此特性而设计的药物是一個新的治疗方向。不同的肿瘤其缺氧程度并不一样，据称某些造影方法能测量缺氧程度，或许将来的治疗方法可以根据病人肿瘤的缺氧程度而决定。
参考文献： J Clin Onc 2014:55:7504.2015年3月22日
某些早期直腸癌病人可以避免手术
这是根据美国 Memorial Sloan-Kettering 肿瘤研究中心的一项回顾性研究。从2006到2013年，共有145位病人，患有第1－3期直腸癌。所有病人先接受了放化疗，并都取得了完全缓解，即直腸指检，内窥镜和影像学检查均无肿瘤可见。其中72人接受手术治疗。73人则为随访，每3－4個月接受直腸指检和内窥镜检查，每6個月一次影象学检查。随访中位时间为3.5年。在随访组内，74％（54位）的病人肿瘤无复发而毋需手术；26％（19位）的病人需要手术，或者是因为粘膜内肿瘤复发（16位），或者是肠系膜／淋巴结复发（3位）。研究者认为手术和随访组之间，在远处转移，和总体生存率之间无显著性差异。4年疾病特异性生存率分别为91％（随访组）和96％（手术组）。
笔者认为，这项研究为某些病人提供了除手术以外另一种方案，但对随访组必须积极观察。毕竟这是一项小规模的回顾性研究。
2015年3月15日
MET抑制剂治疗胃食道肿瘤
MET 是细胞膜受体，它在伤口愈合和胚胎发育中起重要作用。MET不正常活化的肿瘤病人预后均差。AMG337是MET激酶抑制剂。在2015年胃腸道癌症会上，它对胃，食道和胃食道交界处肿瘤的作用，引人注目。一共有80位晚期病人参加临床试验，平均年龄为58岁（19－79岁），61％为男性。其中51個病人有中心数据，他们中10位病人其肿瘤MET基因扩增表达，他们中9個都接受过至少一次其它的治疗（1－6）。这10位病人的治疗效果如下： 一個病人完全缓解；四位病人部分缓解，其中最长的疗效持续52星期（4.9－52）；二位病人疾病稳定；三個病人疾病进展。 虽然这是小规模的早期试验，但是在这些疾病晚期并且以前治疗不成功的病人中，其疗效之广泛，提示这类药物至少对MET扩增表达者很有潜力。
参考文献 2015 Gastrointestinal Cancer Symposium, San Francisco. Abstract 1. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl 3; abstr 1)
2015年3月8日
治疗晚期肝癌的第二线药物－Palbociclib
在治疗晚期肝癌方面，第一次有一個第二线药物可以延长无进展生存期。这是在最近的胃腸道肿瘤专题讨论会上报道的。这是一個开放性，非随机的二期临床试验，共有23位病人参加，平均年龄为62岁，12位白人，7名亚裔，4位黑人。9名患有丙肝，5人患乙肝，5位有酒精性肝硬化。其中6人肝癌仅局限于肝脏，其他人都有远处转移。他们的Child’s-Pugh分类为A或B。甲胎蛋白值大于200毫克/升。所有的病人都接受过第一线的索拉菲尼（sorafenib）治疗（2－104星期）。Palbociclib的剂量为125毫克/天，连续服用三周，停药一周，随后再开始下一疗程。其中有一個病人取得了部分缓解，14名病情稳定，3位病程进展，其余几位不能估测。疗效分为两种：1）稳定一段时间（25周）后随后进展；2）一直稳定，直到肝硬化的进展夺取生命（6人）。其中有几位虽然服用一段时间后停药，但仍然活着，最长者为17個月。 Palbociclib 是CDK4/6抑制剂（调节细胞周期的分子）。其效果尚需由比较试验来证实。
参考文献 2015 Gastrointestinal Cancer Symposium, San Francisco. Abstract 277.2015年3月1日
对比增强超声筛选肝癌
在2014年的国际肝脏肿瘤协会的年会上，有报道对比增强超声在发现肝硬化病人患小肝癌方面优于B超，另外，它也可以证实肿瘤的存在，免去用CT或核磁共振来让实B超的可疑发现。这项报道是根据622個病人的随机试验，他们患有乙肝或丙肝所致肝硬化，每3－4個月做对比增强超声或B超，在血管内注入造影剂（Sonazoid）后30到40分后，进行对比增强超声检查。随访为46個月。用B超所发现的肝癌平均大小为16.7毫米，而对比增强超声发现的为13毫米。发现的平均时间为297天（B超）或346天（对比增强超声），并无显著差别。B超发现的肿块中，65％为肝癌，而对比增强超声发现的肿块，100％都为肝癌。
参考文献 Nov. 2014 International Liver Cancer Association Annual Conference.2015年2月22日
紫杉醇纳米制剂用于三阴性乳腺癌
2014年的美国圣安东尼奥乳腺癌大会上报导了一個比较术前使用紫杉醇和紫杉醇纳米制剂的第3期临床试验，1,204個病人参加，平均年龄为50岁，肿瘤平均为3公分，约16％为CT3（大于5公分）－T4，45％的病人临床上有腋下淋巴结，54％的病人为分化三级，她们随机地分成两组，一组（598人）接受每星期一次紫杉醇（80毫克/平方米），另一组（606人）的治疗为每周一次紫杉醇纳米制剂（150毫克/平方米），疗程均为12周。所有病人随后接受4個周期的阿霉素和环磷酰胺。在该试验治疗了400個病人后，由于付作用的关系，紫杉醇纳米制剂的剂量减为125毫克/平方米。病理完全缓解的定义十分严格：乳房和淋巴结都没有浸润性乳腺癌可找到，乳房内无残余肿瘤。接受紫杉醇的一组病理完全缓解率为29％，紫杉醇纳米制剂一组则为38％。其中三阴性妇女的完全缓解率分别为25.7％（紫杉醇）和48.2％（纳米制剂）。这是对亚组分析的结果，但似乎大剂量化疗对三阴性的完全缓解率有益。
参考文献 San Antonio Breast Cancer Symposium, December, 2014.
2015年2月14日
再论肿瘤免疫治疗
在2014年9月6日曾介绍过PD－1抑制剂治疗恶性肿瘤。这代表了与以往完全不同的途径。过去几十年来，全身治疗的主要方法是化疗，对增殖分裂的细胞一概杀死或抑制，这并无特异性，所以正常细胞也不能幸免；而且，就像细菌会对抗菌素产生耐药一样，肿瘤细胞也会对化疗药物产生耐药，因此绝大多数第4期肿瘤病人最终化疗不再有效。本世纪初，首次出现靶向治疗，即药物是针对肿瘤的突变而设计制造。如慢性粒细胞白血病细胞突变后造成某一個酪氨酸激酶一直处于激活状态而导致白血病细胞持续生长。格列位（Gleevec）是针对这個突变的酪氨酸激酶抑制，自从2001年FDA批准以来，这一类药己成为慢粒的首选药，大多数病人长期服用而找不到白血病细胞或其突变的分子。再如20－25％的乳腺癌有HER -2过表达，针对此受体的抗体和化疗同用延长了很多妇女的寿命。但大多数的肿瘤都设有一個有效的突变抑制剂。几十年来，人们一直在研究免疫治疗。人体免疫系统能清除衰老死亡的细胞，识别与清除和自体不同的细胞。肿瘤都产生突变，其细胞与正常组织不一样，为何人体的免疫细胞不能识别和清除呢？其中一個机制是不少肿瘤具有PD-1受体，制造PD-L1，PD-L2配体，它们通过抑制T淋巴细胞，绕过对检查点（check-point）的控制而生存下来。通过抗PD-1和抗PD-L1的抗体，即便不用化疗，也可以抑制肿瘤。这是通过人体的自身免疫系统来清除肿瘤，应该是十分自然和理想的途径。FDA 于2014年9月批准了第一個PD-1抑制剂用于晚期黑色素瘤。而且，抗PD-1抗体对肺，肾，乳房癌都发现有效，更有意思的是对血液肿瘤，即霍奇金淋巴瘤也有效，这提示通过对检查点的抑制可能是肿瘤得以生存扩展的一個共同机制。
参考文献 N Engl J Med. 2015 Jan 22;372(4):311-9. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 8023) J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 8020) J Clin Oncol December 1, 2014. San Antonio Breast Cancer Symposium, December, 2014.
2015年2月7日
治疗胰腺癌新药研究
最近 (2015年1月)，美国FDA给予一個新药necuparanib（以前称为M402）以快速测试的地位。这是来自于普通肝素的转基因药，它抗凝活性降低，但仍具有抗肿瘤作用。它己在2014年10月完成了第一期的临床试验，现在和紫杉醇纳米制剂（Abraxane）和吉西他滨一起用于第一线治疗胰腺癌的临床试验。预计将在2017年上半年知道结果。 临床上观察到用普通肝素或低分子肝素治疗肿瘤（多为胰腺癌）病人的深静脉血栓时，它们同时也有抗肿瘤的作用。但由于肝素的抗凝作用，剂量受限制，故而通过转基因产生了M402。在小鼠模型试验中，M402和吉西他滨共用，降低了胰腺癌的局部扩散和转移，延长了生存，它被发现是调节了多糖链蛋白质有关。
参考文献 http://www.momentapharma.com/docs/poster_ASCO-2012.pdf
2015年2月1日
Triptorelin可以保持化疗后生育能力
这是在2014年12月的美国圣安东尼奥乳腺癌大会上报导的PROMISE-GIM6临床试验结果。共有281個早期乳腺癌病人，她们接受术前或术后化疗。80％的病人雌激素受体为阳性。这些病人随机地分成两组：一组（133位）接受化疗，另一组（148位）接受化疗和triptorelin。后者的剂量为3.75毫克，每4星期一次，化疗前至少一周开始，并在整個化疗过程中连续使用。隨访的时间为7.3年。结果如下： 1. 在triptorelin组，共有8位妇女怀孕（0.9％），对照组有3位怀孕（0.4％）。 2. 5年累积怀孕率分别为2.9％（triptorelin）和1.6％（对照组）。 3. 5年累积月经恢复率分别为72.6％（triptorelin）和64％（对照组）。 4. 5年无病生存率分别为80.5％（triptorelin）和83.7％（对照组）（p＝0.519）。 5. 5年生存率为93.3％。由于试验人群数偏少，不能作统计学的比较。
参考文献 http://www.healio.com/hematology-oncology/breast-cancer/news/online/%7B231366e3-a2c9-4aa1-8ed5-8cc77b718a61%7D/promise-gim6-fertility-may-be-maintained-with-triptorelin-chemotherapy-combination-in-early-stage-breast-cancer
2015年1月4日
摄入红肉和肿瘤发病
圣地亚哥的研究者认为红肉（猪牛羊肉）含有人类没有的物质而导致增高的肿瘤机会。这是一個唾液酸的糖类物质（Neu5Gc）。虽然它是一种异体物，它被摄入吸收后能完整地成为人体的组织，人的免疫系统能产生特异性抗体，而引起炎症反应，可能会使终生患癌的机会增高。同样的过程也可以发生在摄取全脂牛奶，某些奶酪和魚籽以后。有趣的是鱼类虽然也制造Neu5Gc，但是它只是贮藏在魚籽而不是在鱼肉中。有可能的是摄入红肉类增加肿瘤的机会，但不一定是造成某种肿瘤的直接或最终的原因。 动物模型是这样设计的。两组不含人类Neu5Gc的小鼠，一组喂以含天然的Neu5Gc，另一组喂以转基因物质但不含Neu5Gc。结果喂入Neu5Gc的小鼠在接受抗Neu5Gc牨体后产生了炎性反应长期喂后，肿瘤发生的机会要比对照组高5倍，而且肿瘤细胞中也有Neu5Gc的积累。
参考文献 Proc Natl Aca Sci doi: 10.1073/pnas.1417508112 2014.