不可切除:
有下列情况，肿瘤已不再适宜切除：
1）N3
2）T4N2
3) 恶性胸水
3）远处转移。
T4*: 肿瘤侵犯纵隔，心脏，大血管，气管，喉返神经，食道，脊椎骨，隆突；同侧的另一叶肺也有肿瘤病灶。
N2：同侧的纵隔淋巴结和/或隆突下淋巴结转移。
N3：对侧纵隔，肺门淋巴结转移，任何一侧的斜角肌或锁骨上淋巴结转移。
*美国癌症联合委员会 (AJCC) 肿瘤分期
远处转移
对己经转移的病人，治疗的目标有两个：延长生存期或/和改善生活质量。在确立肿瘤诊断及转移之后，要进行下一代测序, 测定是否存在上皮细胞生长因素受体（EGFR），ALK和ROS1突变（约2-3%的非小细胞肺癌有此突变突变），PD-L1蛋白表达，HER-2 和BRAF突变等。
3/2/2024: 最近进展 Recent Progress–>阿法替尼相对于化疗对罕见 EGFR 突变非小细胞肺癌 (NSCLC) Afatinib versus chemotherapy for NSCLC with uncommon EGFR mutation
2/3/2024: 最近进展 Recent Progress–>Amivantamab与lazertinib相比于奥希替尼作为 EGFR 突变晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的一线治疗 Amivantamab plus lazertinib versus osimertinib as first-line therapy for EGFR-mutated NSCLC
3/22/2024: 最近进展 Recent Progress–>无驱动突变/改变的 IV 期非小细胞肺癌治疗：ASCO 指南，2023.3 版 Therapy for stage IV non–small cell lung cancer without driver alterations: ASCO living guideline, Version 2023.3
3/17/2024: 最近进展 Recent Progress–>具有驱动突变/改变的 IV 期非小细胞肺癌的治疗：ASCO 指南，2023.3版本 Therapy for stage IV non–small cell lung cancer with driver alterations: ASCO Living Guideline, Version 2023.3
无驱动程序改变的IV期非小细胞肺癌治疗: ASCO和OH（Ontario Health）联合指南 (9/6/2020)
Therapy for stage IV non-small cell lung cancer without driver alterations: Joint guideline from ASCO and OH
驱动突变: EGFR或ALK状态没有驱动程序改变
非鳞状细胞癌, 功能状态 0-1
建议 PD-L1评分 治疗选择 证据类型 证据质量 推荐强度
__________________________________________________________________________________________
建议1.1 >50% 派姆单抗 基于证据 高 强
建议1.2 >50% 派姆单抗/卡铂/培美曲塞 基于证据 高 强
建议1.3 >50% 阿妥珠单抗/卡铂/紫杉醇/贝伐单抗 基于证据 中等 中等
建议1.4 >50% 阿妥珠单抗/卡铂/纳布紫杉醇 基于证据 低 弱
建议1.5 没有足够的数据推荐一线治疗中任何其他检查点抑制剂和化疗的组合
非鳞状细胞癌, 功能状态 0-1
建议 PD-L1评分 治疗选择 证据类型 证据质量 推荐强度
__________________________________________________________________________________________
建议2.1 0-49% 派姆单抗/卡铂/培美曲塞 基于证据 高 强
建议2.2 0-49% 派姆单抗/卡铂/ 紫杉醇/贝伐单抗 基于证据 中等 中等
建议2.3 0-49% 阿妥珠单抗/卡铂/纳布紫杉醇 基于证据 中等 中等
建议2.4 0-49% *1标准化疗:基于铂类的两药组合 基于证据 高 强
建议2.5 0-49% *2 不含铂类的两化疗药组合 基于证据 中等 弱
建议2.6 1-49% *3 派姆单抗 基于证据 低 弱
*1 免疫疗法禁忌症或拒绝免疫疗法的患者
*2 免疫疗法禁忌症或拒绝免疫疗法, 且不适合铂类的患者
*3 不适合或拒绝铂类或铂类+派姆单抗的患者
鳞状细胞癌, 功能状态 0-1
建议 PD-L1评分 治疗选择 证据类型 证据质量 推荐强度
__________________________________________________________________________________________
建议3.1 >50% 派姆单抗 基于证据 高 强
建议3.2 >50% 派姆单抗/卡铂/紫杉醇或纳布紫杉醇 基于证据 中等 中等
建议3.3 没有足够数据推荐一线治疗中任何其他 基于证据 高 强
检查点抑制剂和化疗的组合
鳞状细胞癌, 功能状态 0-1
建议 PD-L1评分 治疗选择 证据类型 证据质量 推荐强度
__________________________________________________________________________________________
建议4.1 0-49% 派姆单抗/卡铂/紫杉醇 基于证据 高 强
建议4.2 0-49% *1 标准化疗:基于铂类的两药组合 基于证据 高 强
建议4.3 0-49% *2 不含铂类的两化疗药组合 基于证据 中等 弱
建议4.4 1-49% *3派姆单抗 基于证据 低 弱
*1 免疫疗法禁忌症或拒绝免疫疗法的患者
*2 免疫疗法禁忌症或拒绝免疫疗法, 且不适合铂类的患者
*3 不适合或拒绝铂类或铂类+派姆单抗的患者
Driver mutation: No driver alterations in EGFR or ALK
Non-squamous cell carcinoma, PD-L1 TPS>50%, KPS 0-1:
Recommendation 1.1
TO: Pembrolizumab EQ: High SOR: Strong
Recommendation 1.2
TO: Pembrolizumab/carboplatin/pemetrexed EQ: High SOR: Strong
Recommendation 1.3
TO: Atuzumab/carboplatin/paclitaxel/bevacizumab EQ: Intermediate SOR: Moderate
Recommendation 1.4
TO: Atuzumab/carboplatin/nab-aclitaxel EQ: Low SOR: Weak
Recommendation 1.5
There are insufficient data to recommend any other checkpoint inhibitors, combination checkpoint inhibitors, or any other combination of immune checkpoint inhibitors with chemotherapy in the first-line setting EQ: High SOR: Strong
TO: Treatment option:
EQ: evidence quality
SOR: strength of recommendation
Non-squamous cell carcinoma, PD-L1 TPS 0-49%, KPS 0-1
Recommendation 2.1
pembrolizumab/carboplatin/pemetrexed based on strong evidence EQ: High SOR: Strong
Recommendation 2.2
Pembrolizumab/Carboplatin/ Paclitaxel/Bevacizumab EQ: Intermediate SOR: Moderate
Recommendation 2.3
Atuzumab/Carboplatin/Nabu Paclitaxel EQ: Intermediate SOR: Moderate
Recommendation 2.4
Standard chemotherapy: platinum-based two-drug combination*1 EQ: High SOR: Strong
Recommendation 2.5
Combination of two chemotherapeutics without platinum*2 EQ: Intermediate SOR: Weak
Recommendation 2.6
Pembrolizumab *3 (PD-L1 TPS 1-49%,) EQ: Low SOR: Weak
*1 Patients who have contraindications to or decline immunotherapy
*2 Patients who have contraindications to or decline immunotherapy and not deemed candidates for platinum-based therapy
*3 Patients who are ineligible for or decline combination of doublet platinum with or without pembrolizumab
Squamous cell carcinoma, PD-L1 TPS>50%, KPS 0-1:
Recommendation 3.1
Pembrolizumab EQ: High SOR: Strong
Recommendation 3.2
Pembrolizumab/Carboplatin/Paclitaxel or Nab-paclitaxel EQ: Intermediate SOR: Moderate
Recommendation 3.3
There are insufficient data to recommend any other checkpoint inhibitors, combination checkpoint inhibitors, or any other combination of immune checkpoint inhibitors with chemotherapy in the first-line setting EQ: High SOR: Strong
Squamous cell carcinoma, PD-L1 TPS 0-49%, KPS 0-1
Recommendation 4.1
Pembrolizumab/carboplatin/paclitaxel EQ: High SOR: Strong
Recommendation 4.2
Standard chemotherapy: platinum-based two-drug combination*1 EQ: High SOR: Strong
Recommendation 4.3
Combination of two chemotherapeutics without platinum*2 EQ: Intermediate SOR: Weak
Recommendations 4.4
Pembrolizumab*3 EQ: Low SOR: Weak
*1 Patients who have contraindications to immunotherapy
*2 Patients who have contraindications to immunotherapy and not deemed candidates for platinum-based therapy
*3 Patients who are ineligible for or decline a combination of doublet platinum/pembrolizumab and have contraindications to doublet chemotherapy
参考文献 Reference Hanna NH et al JCO 2020; 38: 1608ASCO对转移性非小细胞肺癌治疗指南的更新 (2018.1.14)
ASCO practice guideline for systemic treatment of stage IV non-small cell lung cancer
第一线治疗：
1）无EGFR，ALK或ROS1突变者*：
- PD-L1高表达者（TPS, tumor proportion score ＞ 50％），应接受单剂pembrolizumab 。
- PD-L1低表达者者（< 50％），应考虑标准的化疗。
- 无足够的证据推荐卡铂/力比泰加上阿瓦斯汀。
- 不推荐所有其他的检查点抑制剂，检查点抑制剂联合疗法，或检查点抑制剂/化疗的联合治疗。
* ASCO 2018会议显示一线免疫/化疗延长了鳞癌或非鳞癌肺癌的总体生存期 (请参阅2018年6月3日和10日最近进展)
2）有敏感性ERFR基因重组者：
阿法替尼（afatinib），厄洛替尼（ erlotinib），或吉非替尼（gefitinib）都属推荐。
3）有ALK基因重组者，推荐克里唑蒂尼（crizotinib）。
4）有ROS1基因重组者，推荐克里唑蒂尼。
第二线治疗：
1）无EGFR，ALK或ROS1基因重组者：
- PD-L1高表达者（TPS＞ 1％），且没有接受过免疫治疗者，应接受单剂的nivolumab ，pembrolizumab，或atezolizumab
- 若PD-L1低表达者（TPS < 1％），或其状态不知者，nivolumab 或atezolizumab或化疗作为推荐的治疗。
- 不推荐其它的检查点抑制剂，检查点抑制剂联合治疗，或检查点抑制剂/化疗的联合治疗。
- 第一线接受检查点抑制剂者，应给予化疗。
- 不能接受检查点抑制剂治疗者，应给予泰索帝；力比泰作为对非鳞癌的非小细胞肺癌的治疗。
2) 对EGFR突变的病人，当疾病在接受第一线EGFR的靶向药物进展后，且发现有T790M突变，应接受Osimertinib ；若无T790M突变，应接受标准的化疗（铂类再加上另一个化疗药物）。
3) 对ROS1基因重组者，可考虑克里唑蒂尼; 要是他们过去从未接受过。要是他们已经接受过克里唑蒂尼，则应考虑标准化疗。
4) 对有BRAF突变者：
- 若从未接受过检查点抑制剂，而且PD-L1表达大于1％者，应接受nivolumab ，pembrolizumab，或atezolizumab。
- 对已接受过免疫检查点抑制剂者，第三线治疗可选择单剂debrafenib，或再加上tremetinib。
参考文献
Hanna N e al. J Clin Onc 2017: 35:3484-515
**********************************************************************************
以下是2018年以前发表的文章 (2018.1.14)
有ALK基因重组者:
若使用Crizotinib (Xalkori)后，疾病有进展，考虑 ceritinib (Zykadia)，Brigatinib (Alunbrig) 或 Alecitinib (alecensa)。
ALK 阳性肺癌在critizotinib失败后的选择： Alecitinib (2016.4.16)
对ALK阳性的非小细胞肺癌，在第一线的Crizotinib失败或无法承受后，还可以使用的是Alecitinib。FDA于2015年12月11日批准。这是根据两个临床试验的结果而推荐的。响应率分别为46％和48％。中位响应持续期分别为7.5 和11.2个月。病人中脑转移分别为60％和61％，其中65％和73％接受过脑放射治疗。值得指出的是，在51个汇集的病人中，脑转移灶的客观响应率为61％，中位响应持续期为9.1个月。
推荐的剂量为600毫克，日服两次。若由于副作用而须减低剂量，则可以减到450或300毫克，每天两次。若仍不能承受300毫克，则停药。
主要副作用及其处理：
1）肝功能：a) 若ALT或AST大于正常上限值的5倍，而且总胆红素＜正常上限值的2倍，应该停药，直到ALT或／和AST正常或小于正常上限值的3倍，然后恢复用药，但降低一个剂量。b) 若ALT或AST大于正常上限的3倍而且总胆红素大于正常上限的2倍（除去胆汁郁积或溶血），Alectinib应该永久停止。c) 当总胆红素大于正常上限的3倍，停药，直到恢复到正常或降于正常值的1.5倍，然后然后恢复用药，但降低一个剂量。
2）间质性肺炎：永久停药。
3）症状性心动过缓：停药，直到无症状或心率不小于60。对由于心率过缓（小于60）而导致危及生命的后果，或须行紧急措施者，应该永久停用。
4）肌酸磷酸激酶增高（CPK）：停药，直到恢复正常或不大于正常值的2.5倍，然后恢复原来的剂量。若CPK增加大于10倍于正常值或第二次升高，当CPK恢复正常或不大于2.5倍时，再开始低一个剂量。
作者注：以上停药及重新开始的剂量请参照各次批量所附的说明。
参考文献 http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm476926.htmFDA 批准了Dabrafenib和Trametinib联合用于BRAF阳性的非小细胞肺癌 (2017.8.19)
这是在EGFR，ALK和ROS1以后的第4个可以利用来帮助决定治疗的基因突变。FDA的决定是根据一个2期，非随机分布的临床试验的结果。共有36位从未治疗过和57位曾经治疗过的患4期非小细胞肺癌的病人参加。在曾接受过治疗的人中，1/3接受过至少两线治疗。
他们都给予每天两次，每次150毫克的Dabrafenib和每天一次2毫克的Trametinib。治疗的终了目标为由调查者决定的客观响应率。中位随访时间为9个月，客观响应率为61.1％（从未接受过治疗者）（95% 置信区间 = 43.5% -76.9%），其中59％的响应超过6个月。他们都尚未达到中位响应时间的终了目标。在曽接受过治疗的患者中，客观响应率为63％（95% 置信区间 = 49-76％），中位响应持续时间为12.6个月（95% 置信区间 = 6.9-16.0）。有2位病人在随访11.6个月时取得了完全响应。
最多见的3/4级副作用为发热，疲劳，气急，呕吐，皮疹，出血，咳嗽和腹泻。
最常见的（>=5％）的3/4级实验室副作用为低钠血症，低磷血症，碱性磷酸酶升高，高血糖，贫血，中性粒细胞减少，和淋巴细胞减少。
参考文献 Planchard D et al. J clin Onc 2016; 34 (suppl; absr 107)没有EGFR或ALK/ROS1或BRAF突变:
2017年5月10日，pembrolizumab被批准与力比泰（Alimta）和卡铂一起用于既往未治疗的晚期非鳞癌NSCLC患者，无论其肿瘤是否表达PD-L1蛋白。
第一线的单纯化疗选择有好几种，譬如紫杉醇（Paclitaxel）配以卡铂（Carboplatin），卡铂配以力比泰（Pemetrexed，Alimta），或顺铂（Cisplatin）配以依托泊甙（Etoposide，VP-16）。这些化疗还可以再加上生物制剂，象称阿瓦斯汀（Bevacizumab，Avastin）。 若治疗有效（肿瘤缩小或稳定），可以用力比泰单个药物，或力比泰加上阿瓦斯汀作为维持治疗。
2015年NCCN指引对阿瓦斯汀和 ramucirumab用于第4期肺癌的更新 (2015.11.15)
关于阿瓦斯汀（Avastin）： 阿瓦斯汀可与卡铂和泰素一起用于ECOG功能状态（见＂术语与缩写＂），为0和1的病人。剂量为15毫克／公斤，每三星期一次。 阿瓦斯汀不应用于鳞癌，咯血明显者，脏器功能失调者，或ECOG功能状态＞1。 此次更新的指引注意到并无证据支持阿瓦斯汀与卡铂和力比泰一起使用。
关于ramucirumab： FDA于2014年12月批准了它与泰索帝一起用于铂类失败后的非小细胞肺癌。 但是抗血管内皮生长因子（阿瓦斯汀和ramucirumab）用于第二线的地位尚不清楚。 对EGFR或ALK突变者，第二线的药物应先根据FDA批准的药物治疗，而将 Ramucirumab 用于其后。
参考文献 Am Soc Clin Onc Clin Practise Guideline Aug. 31. 2015肺鳞癌的治疗
对从来不抽烟的，或混合性病理（象同时有腺癌和鳞癌），或活检组织太小者，也要考虑测定EGGR和ALK突变。
对鳞癌的治疗，选择就較少。在以上所提到的化疗方案中，一般不考虑力比泰或阿瓦斯汀。
第一线治疗肺鳞癌的药物(2016.2.27)
FDA于2015年11月24日批准了necitumumab（Portrazza）和顺铂及吉西他滨一起作为治疗晚期肺鳞癌的第一线药物。Necitumumab是一个重组人抗体（抗上皮生长因子受体）。顺铂剂量为75毫克/平方米，第一天给；吉西他滨为1250毫克/平方米，第1和第8天给；necitumumab 为800毫克，静脉滴注，第1和第8天给。每3周为一个周期。最常见的副作用为皮疹44％（抗体＋化疗）相对于6％（仅用化疗），腹泻16％相对于11％，低镁83％相对于70％，深静脉血栓为9％，相比于5％。猝死发生于3％使用necitumumab的病人。Necitumumab对非鳞状细胞肺癌的病人无效。
参考文献 Lancet Onc 2015; 16:763-774.治疗肺鳞癌的第二线药物 (2015.9.26)
2015年NCCN 将Nivolumab列为治疗肺鳞癌的第二线药物。有可能它的作用范围还要大。 在2015年7月的New Eng J Med杂志上发表了一個3期临床试验，比较Nivolumab和泰索帝在临床晚期病人第二线的治疗。一共有272位病人参加，一组接受每两星期一次的3毫克/公斤体重的Nivolumab；另一组接受每3星期一次75毫克/平方米的泰索帝。响应率为20％（Nivolumab）和9％（泰索帝）。在12個月时，总生存率为42％（Nivolumab）和24％（泰索帝）。中位生存期为9.2個月（Nivolumab）和6個月（泰索帝）。以上差别和肿瘤是否表达PD-1无关。和治疗有关的副作用为7％（Nivolumab）和55％（泰索帝）。
参考文献 New Eng J Med 2015；373：123－135.