我们可以通过测试血液肿瘤标志物来早期诊断癌症吗？ (7/18/2020)
Can we make early diagnosis of cancer by testing blood tumor markers?
人们希望抽血就能发现隐藏的无症状的癌症，确实人们早就发现许多肿瘤标记，但至今,除了个别肿瘤外，还沒有很大价值。以下举几个例子：
1）前列腺癌。USPSTF (United States Preventive Service Task Force) 提供数据显示，在55到69岁的男性中，在13年中筛选1000名男性，可以预防13人次死亡；也可以预防3起转移。但至今筛选试验并没有证明可以减少死亡率。它也不主张筛选小于55或大于70岁者。相反，PSA测试还造成过度活检，假阳性，过度治疗（因为有些人不会因为前列腺癌而有症状或缩短寿命，或治疗引起的终身併发症）。所以该机构不推荐PSA筛选，除非病人在知道了以上提及的利弊但仍然願意接受筛选。
2) 卵巢癌：USPSTF认为盆腔超声或血测试CA125, 或两者併用，并不降低死亡率。但对BRCA1/2阳性者，American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) 建议可以选择在30-35岁时做盆腔超声和CA125，侭管该筛选一般是不推荐的。但若这些阳性者的亲属患卵巢癌，她们应该在这些卵巢癌病人发病年龄前5-10岁时始筛选。
3）胰腺癌：CA19-9的敏感性和特异性分别为75.5%和77.6%。还不足以成为有效的早期筛选试验。
另外，再来看几个用来筛选的肿瘤标志：
1）CA724：共纳入22项研究，涉及2474名结直肠癌患者和1576例对照。血清CA724作为大肠癌诊断的生物标志物，其综合诊断敏感性和特异性分别为0.50（95％CI：0.48-0.52）和0.86（95％CI：0.84-0.88）。CA724作为大肠癌筛查的生物标志物，由于其诊断敏感性低，诊断能力有限。
2) NSE（血清神经元特异性烯醇化酶）: 70％的小细胞肺癌患者在诊断时血清NSE浓度升高，大约90％的晚期SCLC患者的血清水平将超过健康参考范围。临床上必须考虑所有NSE测试结果，如果临床NSE测试结果与临床表现或其他测试不一致，则应怀疑存在干扰或人为抬高。溶血会导致人为的NSE明显升高。质子泵抑制剂治疗，肝功能衰竭和晚期肾功能衰竭也可能导致人为的NSE升高。
一篇评论文章搜查788种基于潜在血液的生物标记物。以早期检测癌症。没有一种生物标志物能够通过单独筛查可靠地检测出早期癌症
毫无疑问，使用血液肿瘤标志物进行筛查可以在某些人中早期诊断癌症。 但是，到目前为止，这些案例的数量太少，不足以使筛选方法具有统计学意义。 很多时候，检测到升高的血液标记物并不十分早于临床诊断癌症。
什么时候应该使用血癌标志物: 确定治疗反应，发现肿瘤是否扩散，如果发现的肿瘤来自隐匿部位，有时可以帮助确定肿瘤的原发部位。
未来方向: 研究结果表明，在肿瘤组织活检中鉴定出的DNA甲基化标记与通过肿瘤的ctDNA分析发现的非常相似。一项“无细胞循环基因组图谱”研究（CCGA: NCT02889978）该分析涵盖了2301例患者的发现，其中包括1422例20多种癌症。该测试能够在早期发现各种癌症类型的强信号，包括难以治疗的卵巢癌和胰腺癌，检出率范围为59％至86％，特异性为99％或更高。 I，II和III期癌症的检出率分别为34％，77％和84％。预期在实际诊断（癌症的临床表现）之前的15个月就能作出诊断，该测试可以在90％以上的病例中正确识别出癌的组织。该策略将等待更大的临床试验验证。
It is hoped that blood tests can lead to discover of early, asymptomatic cancers. Myriads of tumor markers have been discovered since decades ago. So far, except for individual tumors, there is no great value as a tool for screening. Here are a few examples:
1) Prostate cancer. The USPSTF (United States Preventive Service Task Force) provides data showing that among men aged 55 to 69, screening 1,000 men in 13 years sing PSA can prevent 13 deaths; it can also prevent 3 metastases. So far, screening has not been proven to reduce mortality. USPFTF does not advocate screening for those younger than 55 or older than 70 years old. On the contrary, the PSA test can cause excessive biopsy, false positive rate, and overtreatment (because some people will never have symptoms or their lives shortened due to prostate cancer, or life-long complications as a result of treatment). Therefore, the agency does not recommend PSA screening unless the patient is still willing to accept the screening after they are told about the pros and cons mentioned above.
2) Ovarian cancer: USPSTF believes that pelvic ultrasound or blood test CA125, or both, does not reduce mortality. However, for BRCA1/2 carriers, as suggested by American College of Obstetricians and Gynecologists, can choose to do pelvic ultrasound and CA125 at the age of 30-35. Although his screening is generally not recommended. But if a relative of these mutation carriers has ovarian cancer, they should start screening 5-10 years before the age of onset of these ovarian cancer patients.
3) Pancreatic cancer: The sensitivity and specificity of CA19-9 are 75.5% and 77.6%, respectively. Not enough to be an effective early screening test.
In addition, let’s look at several tumor markers for screening:
1) CA724: A total of 22 studies were included, involving 2,474 colorectal cancer patients and 1,576 controls. As a biomarker for the diagnosis of colorectal cancer, its comprehensive diagnostic sensitivity and specificity were 0.50 (95% CI: 0.48-0.52) and 0.86 (95% CI: 0.84-0.88), respectively. CA724, as a biomarker for colorectal cancer screening, has limited diagnostic capabilities due to its low diagnostic sensitivity.
2) NSE (serum neuron-specific enolase): 70% of patients with small cell lung cancer have elevated serum NSE levels at the time of diagnosis, and about 90% of patients with advanced SCLC have serum levels that exceed the healthy reference range. All NSE test results must be considered clinically. If the clinical NSE test results are inconsistent with clinical manifestations or other tests, interference or artificial elevation should be suspected. Hemolysis can cause a significant increase in NSE. Proton pump inhibitor, liver failure and advanced renal failure may also lead to artificial increases in NSE.
A review article searched for 788 potential blood-based biomarkers used to detect cancer early. No single biomarker can reliably detect early cancer through screening.
There is no doubt that screening with blood tumor markers may diagnose cancer early in some people. However, so far, the number of these cases is too small to make the screening statistically significant. Many times, the detection of elevated blood markers is not much earlier than clinical diagnosis of cancer.
When should blood cancer markers be used: determine treatment response, find out whether the tumor has spread, help determine the primary site of the tumor if the tumor is found from a occult site.
Future directions: studies show that the DNA methylation pattern identified in blood is very similar to those found through (tumor) ctDNA. A “Cell-Free Circulating Genome Atlas” study (CCGA: NCT02889978) reported the findings of 2301 patients, including 1422 cases of more than 20 cancers. The test can detect strong signals of various cancer types at an early stage, including difficult-to-treat ovarian cancer and pancreatic cancer, with a detection rate ranging from 59% to 86% and a specificity of 99% or higher. The detection rates of stage I, II and III cancers are 34%, 77% and 84%, respectively. The diagnosis is anticipated to be made 15 months before the actual diagnosis (clinical manifestations of cancer), and the test can correctly identify the cancerous tissue in more than 90% of cases. This strategy is very encouraging and will await verification in larger clinical trials.
参考文献 Reference https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/document/RecommendationStatementFinal/prostate-cancer-screening https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/document/RecommendationStatementFinal/ovarian-cancer-screening#bootstrap-panel–2 Practice Bulletin No. 182 Summary. Obstet. Gynecol. 2017;130:657–659. doi: 10.1097/aog.0000000000002285. file:///C:/Users/owner/AppData/Local/Temp/pancreatic-cancer-screening-final-evidence-review.pdf https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352396416303097#b0015 Oxnard GR et al. J Global Oncol. 2019;5(suppl):44-44. doi: 10.1200/JGO.2019.5.suppl.44. Cohen AL et al. J Clin Onc 2019; 37 (15 suppl)
问：什么是肿瘤的免疫治疗？(2016.10.29)
答：这是一个十分广义的问题。想把这个问题讲得简单明了，免不了会疏漏。不妨从治疗的角度来看，可以分为两种，一种方法是将抗体输入给病人，让其＂被动＂地获得免疫能力，另一种则为主动免疫。现在所称的免疫疗法大多是指被动免疫方式中所用的抗体，它们能识别肿瘤细胞表面的某个特异的分子或受体，当外来抗体与肿瘤的抗原或受体结合后，能够激活病人的淋巴细胞系统而导致肿瘤细胞消融，或阻断其生存途径而死亡。
问：什么是主动免疫？
答：这是潜力很大的治疗途径。简单来说，是将病人的血液里或肿瘤中能识别和攻击肿瘤的效应细胞分离出来（T-细胞，树突状细胞等），在体外培养增殖后再输回给病人。这种治疗方法特异性强，每个病人的细胞只能用于该病人的特异肿瘤。至今，效果最显著的是一些患急性淋巴细胞白血病的儿童，在治疗失败后，通过这种疗法（CAR-T）居然能获完全缓解。但目前大多临床试验仅限于液体癌（白血病，淋巴瘤），肿瘤必须有特异的肿瘤抗原，成本贵，大多限于一些肿瘤中心，所以应用的范围不广。
问：免疫疗法适用于早期还是晚期病人？
答：这不能一概而论，但在目前，大多还是用在晚期或无法切除的肿瘤。譬如赫赛汀，帕单珠单抗（用于HER-2阳性的肿瘤，如术前或术后的早期乳腺癌，晚期乳腺癌，晚期或不能切除的胃癌，胃食管交叉处癌），rituxin（用于CD-20阳性的淋巴瘤），erbitux（用于ras-阴性的晚期或不能切除的结腸癌，某些头颈部肿瘤，某些晚期肺癌）。
最近得到广泛宣传的作用于PD-1或PD-L1的抗体也属于这一类，由于这些药物的效果令人刮目相看，所以免疫疗法成为时新的选择，而且多数是指这一类抗体。如pembrolizumab，nivolumab，ipilimumab（见2014.8.17, 2014.9.6, 2015.2.14, 2015.10.14）。它们显然比以上提到的抗体效果更广泛，对许多晚期或不能切除的肿瘤都很有效，而且延长患者的生存，如黑色素瘤，肺癌（见2016.6.4, 2016.10.22），膀胱癌（见2016.5.22），头颈部肿瘤〈见2016.10.1），治疗失败的何杰金病。好多是用于第二线治疗，更有前途的是它们有的已经成为第一线（黑色素瘤）或有可能取代化疗而成为第一线治疗（如肺癌，请见2016.10.22）。当临床试验证明免疫疗法优于化疗时，免疫疗法就可以成为首选。显然，免疫治疗的药物和途径十分广泛，在这儿介绍的仅是目前用得最多和有效的。
乳腺癌手术前化疗 (2016.5.29)
问：我今年35岁，最近右侧乳房的10点方位上有一个1.2公分的肿块，活检证实为雌激素受体阳性HER-阴性的乳腺癌，体检和超声并未发现腋下有肿大的淋巴结。医生建议先化疗，然后手术。请问这是否为当前标准的做法？
答：你可以选择先化疗，但这不是标准的做法。
问：什么样的情况下应该先化疗然后手求？
答：1）肿瘤有可能在化疗后缩小而将全乳房切除改为部分切除。2）肿大的淋巴结可能在化疗后完全响应（complete response）而将淋巴结清扫改为仅把前哨淋巴结切除。3）HER-2阳性。4）由于肿瘤与深处组织粘连而不能切除，或肿块太大，切除后正常皮肤无法缝合。
问：先化疗后手术与先手术后化疗，两者的效果哪一个好？
答：总体来说，至今，两种顺序在生存率方面无差别，这是判断治疗方法是否有效或优越的最重要的依据。
问：术前化疗取得完全响应的机会是多少？
答：乳腺癌本身和腋下淋巴结都取得病理性完全响应（pCR）（即化疗后手术切除的病理标本中无癌细胞）的机会为18-19％，包括最近一篇报道中75％的妇女接受了阿霉素和紫杉类化疗。
问：为什么HER-2阳性的病人要先接受化疗？
答：使用化疗加靶向治疗，pCR可达到40-60％左右。在多个临床试验中发现，pCR与乳腺癌患者的无复发生存率，甚至总生存率都有关。目前，HER-2阳性乳腺癌的术前化疗和免疫治疗的适应症是肿瘤大于2-cm，或肿瘤已转移至淋巴结。 典型的方案是泰索帝，卡铂，赫赛汀和perjeta。
问：为三阴性乳腺癌应该接受术前化疗吗？
答：肿瘤大于2-cm，或肿瘤已转移至淋巴结的病人, 应该接受术前化疗。典型的化疗方案可包括阿霉素，紫杉烷和卡铂。如果条件满足，应考虑辐射。
问：pCR与总生存率的关系如何？
答：根据MD Anderson 癌症中心的一篇报道，若乳腺癌本身和腋下淋巴结都取得pCR，10年的生存率为90％。若两处都有化疗后残余的肿瘤，10年生存率则为56％。
问：我想避免腋下淋巴结清扫，是否先用化疗更好？
答：根据MD Anderson 癌症中心的数据，你的腋下淋巴结化疗后的pCR率为16％。你可以自行选择。另一个途径是参加临床试验。
参考文献 JAMA Onc ol 2016; 2: 508-516 Lancet 2014; 384:164-172.
晚期胰腺癌常见问题 (2016.5.21)
问：什么样的胰腺癌是晚期？
答：肿瘤已有远处转移。
问：这样阶段的胰腺癌诊断是否要活检？
答：若要考虑化疗的病人，须活检证实，因为这些治疗的毒性很大。另外，不常见的胰腺肿瘤还有类癌，它一般不需要化疗。
问：如何活检？
答：可以对转移灶行CT指引下的穿刺活检。若不可能，也可以经ERCP（内窥镜逆行胰胆管造影）活检，或EUS（内窥镜超声）活检。
问：若肝脏只有一个很小的转移灶，是否可以开刀把胰腺癌和肝脏转移灶一起切除？
答：否。因为看到的肝脏转移灶仅代表了所有转移灶的一部分，往往是隔不了多久，新的转移灶又会出现。这样一个大手术，併发症和术后死亡率較高，而且恢复时间长，对生命有限的人，会减少有质量的生活。
问：如何选择化疗？
答：这是一个因人（病人和医生）而异的问题。晚期病人的主要症状为疼痛与消瘦。化疗的原则是改善症状与生活质量，和适当延长生命。这里介绍几个假设的不同情况供参考。目前为止, 与单剂吉西他滨相比的化疗方案中，所报导的中位生存期最长的为FOLFIRINOX（6.6个月相对于 11.1个月），即能延长4个月左右的生存期。所以，化疗着重于改轻症状，使病人自觉改善。
例1：
55岁男性，胰头腺癌伴阻塞性黄疸，肝脏有多个转移灶，最大为4公分，已在胆道里装了支架，黄疸开始好转，肝功能改善，食欲改善，但体重较发病前减少10％，能自由行走，做一些轻便的事，但不能上班（ECOG功能状态1-2）（见＂术语与缩写＂）。选择化疗方案包括吉西他滨（每周一次，连续三周，休一周，再开始第二疗程）。若病人情况继续改善而且肝功能允许，可考虑加上白蛋白结合紫杉醇（Nab-Paclitaxel，或称Abraxane）（每二周一次）。
例2：
62岁女性，胰体5公分腺癌，肝脏有单个2.5公分转移灶和骨转移，但无骨痛，唯一症状为腹痛，仍能上班（ECOG功能状态为1）。首选方案为FOLFIRINOX或Abraxane加吉西他滨（见实体肿瘤–>消化系统–>胰腺癌–>局部晚期）。不少病人对FOLFIRINOX副反应较大，要及时减量，若减量后仍难承受，就改为Abraxane加吉西他滨。
例3：
75岁男性，胰头腺癌，伴多发性肝转移，肝功能轻度损伤，体重减少20％，白天只能坐和睡（ECOG功能状态为3）。可选择的方案包括单剂吉西他滨，或卡培他滨（希罗达），或5-FU。若治疗无改善（食欲和体重），可以完全停止化疗。
参考文献 New Eng J Med 2011; 364: 1817-25. New Eng J Med 2013; 369; 1691-703
关于：曾患结腸癌者随访中血指标变化 (2016.3.12)
问：我曾患有第2期结腸癌，离开手术已有近两年。我每3-4个月去医院查血，包括测定几个肿瘤标记（甲胎蛋白，癌胚抗原，糖类抗原199，125，153，724）。最近的一次测试中，其中一个糖类抗原比正常值上限高一些。我接下来怎么办？
答：第一次发现肿瘤标记超出正常范围上限，一般都应该重复测一次，譬如隔两周。有时可能因为实验室误差，或血标本误差而导致结果异常。有时由于感染等原因也会暂时引起某些肿瘤标记值升高。
问：要是重复检查一切正常，应该怎么办？
答：不必再做任何检查。仍然照以前随访的常规定期检查，包括查血。
问：有人建议我服用希罗达，观察血指标是否会恢复正常。我是否应该服用？
答：否。希罗达是化疗药品。只有当你被诊断为第4期才需要考虑开始化疗。
问：若我重复血试验仍然高出正常上限，下一步怎么办？
答：首选的往往是PET/CT。要是没有条件，也可以做胸/腹/盆腔增強CT。避免CT平扫（即不用静脉造影），因为结腸癌最常见转移的是肝脏，缺少静脉造影往往很难发现小的转移灶。
问：要是扫描阴性（即没有转移灶发现），但肿瘤标记仍然升高怎么办？是否要开始化疗？
答：否。继续随访，包括继续定期查肿瘤标记和过3个月左右再扫描一次。测试肿瘤标记是帮助发现有无复发或转移，以避免或减少重复扫描，但血指标本身不应该用来诊断第4期肿瘤。
问：什么时候应当化疗？为什么？
答：只有当扫描发现转移灶，并且活检确证是结腸癌转移再开始化疗。诊断第4期是十分严肃的过程，因为一经诊断为第4期，大多数很难治愈，而且，治疗往往是长期的，不间断的。
关于：上尿路移行细胞癌术前准备 (2016.3.6)
问：我最近发现小便发红，医生说是血尿，做了CT后，医生怀疑是上尿路移行细胞癌，要马上开刀。不知道我是否还应该做些什么检查？
答：过去，对上尿路移行细胞癌, 泌尿外科医生综合临床血尿，尿脱落细胞学检查（异常细胞），尿路造影和他的判断，行肾和输尿管切除。现在，输尿管内窥镜广泛使用，术前都常规进行CT/超声和输尿管内窥镜检查。
问：为什么一定要作输尿管内窥镜？
答：若CT并没有发现有他处转移而考虑肾/输尿管切除，做输尿管内窥镜以
1）取得组织活检，确诊是癌，然后再行切除。
2）确定肿瘤的分级（grading）。有些病人可以避免全肾/输尿管切除（1）。肿瘤的分级也和肌层的侵犯有关，可以用来考虑是否要做淋巴结清扫或术前化疗（2）。
当然，也要考虑到内窥镜拿不到活检，活检病理的分级与肾切除后的报告会有差异等情况。
3）帮助泌尿外科医生准确定位，这对某些准备做肾单位切除（nephron-sparing）手术的病人会有帮助。
问：你提到肿瘤的分级可以用来决定是否需要化疗，什么样的情况需要化疗？
答：高分级（high grading），或CT显示有淋巴结转移。
问：化疗有什么益处？
答：由于上尿路移行细胞癌患者很少，所以并没有随机临床试验，主要是从膀胱癌的临床试验结果延伸而来。有一个非随机性临床试验显示，上尿路移行细胞癌患者并有临床上淋巴结肿大，术前化疗使80％的病人可以切除，20％无肿瘤无淋巴结病变（T0N0）（3）。另一个非随机临床试验报道术前以铂类为基础的化疗，临床上淋巴结肿大/转移者，中位生存期为38个月，而未接受化疗者只有9个月（4）。当然，这些病人可能都有选择性的偏见。
参考文献- J Endourol 2014; 28: 922-925.
- J Endourol 2008; 22: 71-76
- Int J Clin Onc 2015; 20:1171-1178.
- Cancer 2014;120:1794-1799.